《Nutrients》：Therapeutic Potential of Berberine in Obesity-Associated Neuroinflammation Through Shared Molecular Pathways: TLR4/NF-κB/MAPK, ROS/NRF2 and NLRP3
肥胖被认为是一种能够诱发慢性低度全身性炎症的病理状态，这种炎症可影响包括中枢神经系统（central nervous system, CNS）在内的多个器官，从而促进神经炎症的发生。尽管脂肪组织与神经组织在结构和功能特征上存在差异，但它们共享涉及TLR4/NF-κB/MAPK信号通路、ROS/NRF2轴以及NLRP3炎症小体的共同炎症机制。本综述总结了现有证据，证明小檗碱（berberine, BBR）在不同实验模型和病理生理条件下调节这些共享分子通路的能力，并特别关注肥胖诱导的神经炎症。研究人员采用叙述性文献检索方法，使用包括PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar在内的学术检索与索引资源，文献更新至2026年8月24日。现有证据表明，BBR能够调节这些信号通路，减少促炎细胞因子的产生，减轻氧化应激，并限制胶质细胞活化。此外，多项研究表明BBR可能有助于维持血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）的功能完整性，并减少与神经炎症过程相关的神经元损伤。现有证据提示BBR可能调节参与肥胖相关神经炎症的炎症和氧化通路；然而，目前的研究结果主要来源于临床前研究和间接模型。未来研究需要确定BBR的生物利用度、中枢神经系统穿透能力及其临床相关性。
主体内容总结
1. 引言
肥胖是一种全球范围内高发的慢性疾病，可增加多种合并症的发病风险，包括心血管疾病、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）、阻塞性睡眠呼吸暂停以及神经系统疾病等。肥胖与多器官损伤之间的病理生理联系主要由慢性低度全身性炎症驱动。这种持续性炎症状态同样影响中枢神经系统（central nervous system, CNS），促进慢性神经炎症，从而增加认知障碍和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和痴呆）的风险。
脂肪组织和CNS中的炎症机制通过若干共享分子通路汇聚，特别是Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）/核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、活性氧（reactive oxygen species, ROS）/核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2）以及含NOD、LRR和pyrin结构域蛋白3（NOD-, LRR-, and pyrin domain-containing protein 3, NLRP3）炎症小体通路。尽管手术和药物治疗均显示出临床获益，但也存在重要局限性。因此，天然生物活性化合物作为肥胖及其相关神经炎症过程中分子通路的潜在调节剂日益受到关注。BBR是一种异喹啉类生物碱，天然存在于多种植物物种中，尤其属于小檗科（Berberidaceae）家族，在传统医学体系中已有3000多年的使用历史。大量实验和临床证据表明BBR具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗氧化、免疫调节、抗菌、降血糖、降血脂、心脏保护、神经保护和抗癌等作用。
2. 材料与方法
研究人员进行了叙述性文献综述，围绕两个主轴整合相关证据：（1）肥胖、低度全身性炎症和神经炎症涉及的病理生理机制；（2）BBR在代谢炎症与神经炎症共享分子通路（包括TLR4/NF-κB、MAPK、ROS/NRF2和NLRP3）上的潜在治疗靶点。使用PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar等学术检索与索引资源识别潜在相关文献。纳入标准包括：（a）1993年至2026年间发表的原始临床前和临床研究以及叙述性和系统性综述；（b）提供与本综述以下主题领域相关证据的研究。由于直接研究BBR在肥胖相关神经炎症中作用的文献稀缺，当病因学上不同的代谢和CNS模型涉及机制重叠的通路时予以保留，并将其视为间接证据。
3. 肥胖作为慢性低度全身性炎症的触发因素
内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）含有较低比例的前脂肪细胞和更多肥大的脂肪细胞，这一表型与全身促炎状态一致。脂肪细胞肥大增加了氧扩散距离，同时降低了功能性毛细血管密度，从而促进脂肪组织缺氧。在缺氧微环境中，缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha, HIF-1α）的稳定化与促炎信号通路的激活相关，包括NF-κB，导致肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）等细胞因子产生增加。实验研究表明，氧气可用性降低促进巨噬细胞从抗炎M2表型向促炎M1表型极化。
肥胖的另一个标志是氧化应激增加。饱和脂肪酸诱导的脂毒性已被证明通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）氧化酶和线粒体功能障碍增强ROS的产生。ROS是NLRP3炎症小体激活的重要介质，促进caspase-1激活及随后的IL-1β释放。饱和脂肪酸（saturated fatty acids, SFAs）等代谢刺激可促进涉及TLR2和TLR4等模式识别受体的炎症反应，从而有利于NF-κB激活。为应对ROS产生增加，细胞主要通过NRF2激活抗氧化防御机制。NRF2激活诱导抗氧化酶的表达，包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GPx）和血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）。NRF2还被证明可抑制NLRP3炎症小体激活和NF-κB信号传导。在肥胖中，NRF2信号通路受损削弱了抗氧化反应，导致氧化还原失衡并持续氧化应激和炎症。
4. 肥胖中神经炎症的病理生理机制
神经炎症被定义为中枢神经系统对组织损伤或危险信号的代偿性炎症反应，其特征是胶质细胞（主要是小胶质细胞和星形胶质细胞）以及神经血管单元其他成分（包括周细胞）的激活。慢性神经炎症可由未消退的急性炎症或长期暴露于损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）引起，后者通常与肥胖及其合并症的病理生理过程相关。
血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）是一种高度选择性的结构，主要由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞组成。BBB内皮细胞缺乏窗孔，其通透性主要由紧密连接蛋白决定，包括occludins、claudins（claudin-1、-3、-4、-5和-12）以及膜相关鸟苷酸激酶蛋白如zonula occludens-1（ZO-1）、ZO-2和ZO-3。BBB内皮细胞表达TNF-α、IL-1β、IL-6和Toll样受体的受体。促炎细胞因子可通过多种涉及BBB的机制影响神经炎症信号传导，包括内皮受体的激活以及某些细胞因子的调节性转运。实验研究表明，TNF-α、IL-6和IL-1β跨BBB的转运是可饱和的，但转运幅度因细胞因子而异。
肥胖中脂肪组织来源的TNF-α主要通过局部自分泌和旁分泌机制发挥作用，其循环浓度相对较低。脑内皮细胞表达TNF受体，可在腔面响应循环TNF-α，激活炎症信号传导并改变屏障功能。一旦神经炎症建立，激活的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞局部产生的TNF-α可进一步放大CNS内的炎症信号。
BBB长期暴露于饱和脂肪酸可诱导内皮脂毒性，促进ROS产生和随后的细胞损伤信号传导，涉及TLR4的炎症信号传导。TLR4信号通过MyD88依赖和TRIF依赖两条通路进行，最终激活NF-κB和MAPK信号传导，增加TNF-α、IL-6和IL-1β的产生。这些局部产生和循环中的炎症信号可诱导内皮激活，增加ICAM-1和VCAM-1等黏附分子的表达，从而增加BBB通透性并促进白细胞浸润进入CNS。
BBB完整性也可能通过紧密连接蛋白的改变而受损，包括表达减少或蛋白水解降解增强。TNF-α和IL-1β可降低claudin-5、occludin和ZO-1的表达。紧密连接蛋白的降解由基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）介导。在肥胖等代谢应激和炎症条件下，MMP-2和MMP-9表达增加。TLR2激活以及TNF-α、脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和棕榈酸刺激通过MAPK/NF-κB信号通路增强MMP-2和MMP-9表达，促进紧密连接蛋白降解并增加BBB通透性。
BBB破坏后，促炎介质可作为DAMPs激活CNS内的多种细胞类型，特别是小胶质细胞、星形胶质细胞和周细胞。这些细胞群体在结构和功能上存在差异，但共享共同的炎症感知机制，均表达模式识别受体（尤其是TLR2和TLR4）以及IL-1R、TNFR和IL-6R等促炎细胞因子受体。这些受体的激活导致通过NF-κB、MAPK和NLRP3通路的胞内信号传导汇聚，导致TNF-α、IL-1β和IL-6的持续产生。
小胶质细胞是参与CNS稳态的主要常驻免疫细胞群体。在促炎条件下，小胶质细胞状态可能表现出NF-κB、MAPK、JAK/STAT和炎症小体相关信号通路的激活增加，同时促炎细胞因子和ROS产生增加。饱和脂肪酸过量可促进下丘脑小胶质细胞中TLR4依赖性炎症信号传导，促进NF-κB激活并增加TNF-α、IL-6、MCP-1和IL-1β的产生。持续的小胶质细胞激活还与NLRP3炎症小体激活、IL-1β和IL-18产生增加以及通过膜孔形成诱导细胞焦亡相关。
小胶质细胞来源的TNF-α和IL-1α通过TNFR和IL-1R信号传导促进星形胶质细胞激活。激活的星形胶质细胞获得反应性表型，其特征是IL-6、TNF-α以及CCL2和CXCL10等趋化因子分泌增加。周细胞在维持BBB完整性方面发挥重要作用。在神经炎症期间，周细胞对TNF-α、IL-1β、IL-6、LPS和饱和脂肪酸作出反应，激活NF-κB和MAPK通路，诱导IL-6、IL-8、CCL2、CCL5、CXCL10和IL-1β的产生。周细胞激活还通过NF-κB和MAPK信号传导增加ICAM-1、VCAM-1和MMP-9的表达，促进细胞外基质降解和BBB破坏。
这些炎症通路的激活在CNS内创造了高度氧化的微环境。氧化应激诱导NRF2激活，NRF2在神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和BBB内皮细胞中均有表达。NRF2抑制胶质细胞激活并减少促炎介质的产生，还通过抗氧化、抗炎和紧密连接保护机制有助于维持BBB完整性。
持续释放的炎症细胞因子（特别是TNF-α和IL-1β）通过改变离子通道活性和突触受体功能促进兴奋性毒性。IL-1β通过Src激酶激活增强N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体活性，增加细胞内钙内流并促进兴奋毒性神经元损伤。TNF-α增加α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA）受体的插入，同时减少γ-氨基丁酸A型（gamma-aminobutyric acid type A, GABAA）受体表达，从而增强神经元兴奋性并减少抑制性神经传递。细胞内钙升高进一步诱导线粒体功能障碍和ROS产生，进而激活NLRP3炎症小体，放大炎症和突触功能障碍。这些结构和分子改变导致树突棘丢失、神经元网络结构破坏以及学习和记忆等高级认知功能受损。
5. 小檗碱在肥胖相关神经炎症中的作用：直接证据与共享炎症通路的机制外推
目前，直接研究BBR在肥胖诱导的神经炎症背景下对BBB作用的实验研究很少。直接研究是指将致肥胖条件与中枢神经系统测量相结合的研究；间接代谢研究来自外周模型；间接CNS研究来自非肥胖来源的神经系统疾病。此外，还纳入了探索TLR4/NF-κB/MAPK、ROS/NRF2、NLRP3/自噬或血脑屏障完整性等机制通路的分子研究。
BBR被认为是一种能够在多种组织中调节炎症和氧化应激相关通路的生物活性化合物。临床前研究报告了全身给药后脑组织中存在BBR，支持其与神经系统和神经退行性疾病潜在相关性的进一步研究。在大鼠中，口服200 mg/kg剂量后在脑组织中检测到BBR，但其在多个外周器官中的分布显著更大。相比之下，人类口服给药后的全身暴露非常低。在一项涉及44名健康个体的药代动力学研究中，单次口服1000 mg产生的血浆中位Cmax为0.434 ng/mL，存在显著的个体间和性别依赖性变异。人类口服1000 mg后观察到的中位血浆Cmax 0.434 ng/mL约相当于1.3 nM BBR，而机制研究中的体外浓度为10 μM和1–10 μM，这些名义体外浓度比报告的人类中位峰值血浆浓度高数百至数千倍。BBR水溶性差、肠道吸收有限、肠道菌群首过降解、广泛首过代谢和P-糖蛋白介导的外排共同导致其口服生物利用度低。
实验证据表明BBR可通过不同机制调节TLR4信号传导，包括降低受体表达或干扰下游胞内信号传导。共免疫沉淀实验表明，BBR减少TLR4与MyD88之间的相互作用，导致NF-κB激活减少、促炎细胞因子水平降低以及向M1表型极化减少。在高脂饮食诱导的肝脏疾病实验模型中，BBR降低了TLR4/MyD88/NF-κB表达，伴随TNF-α、IL-6和IL-1β产生减少。在创伤性脑损伤模型中，BBR通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路降低BBB通透性，促进MMP-9和ICAM-1表达降低。
多项研究表明BBR与MAPK家族蛋白激活的变化相关。在致肥胖饮食诱导的代谢改变伴下丘脑炎症模型中，BBR降低p38 MAPK和ERK1/2磷酸化，伴随NF-κB激活减少和小胶质细胞极化标志物向抗炎谱系转变。用SB203580药理学抑制p38 MAPK可重现BBR观察到的多种效应，包括IL-1β、IL-6和TNF-α降低、Arg-1增加以及NF-κB激活减少。在LPS诱导的神经炎症模型中，BBR降低p38 MAPK、ERK和JNK的磷酸化，伴随TNF-α、IL-1β和IL-6水平降低并促进抗炎表型。
BBR在多个实验模型中被报道可减少氧化应激，NRF2/ARE信号传导被认为是该反应的潜在组成部分。PI3K/Akt通路是BBR调控NRF2的潜在机制之一。在6-OHDA诱导的神经毒性模型中，BBR治疗增加PI3K和Akt磷酸化，伴随NRF2表达和核转位增加以及HO-1表达增加。LY294002药理学抑制PI3K/Akt可减弱这些变化和BBR的神经保护作用。AMPK信号传导是BBR调控NRF2的另一潜在机制。在肥胖db/db小鼠、脂肪组织和巨噬细胞模型中，BBR增加AMPK磷酸化并减少多种促炎反应。Compound C药理学抑制AMPK和显性负性AMPK表达可减弱BBR的效应。在erastin诱导铁死亡的人SH-SY5Y神经元细胞和大鼠脊髓损伤模型中，BBR治疗与AMPK磷酸化增加以及NRF2和HO-1表达增加相关。
BBR可抑制NLRP3炎症小体激活，至少通过三种机制实现：恢复自噬、减少氧化应激和抑制炎症小体组装。药理学抑制AMPK、抑制自噬和Beclin-1敲低可减弱BBR对棕榈酸诱导的NLRP3激活的效应，支持外周巨噬细胞中AMPK依赖性自噬机制的参与。在帕金森病相关神经炎症模型中，BBR增加BECN1表达、LC3-II水平和自噬体形成，同时降低NLRP3、ASC、caspase-1和IL-1β的表达。在脂毒性诱导的脂肪性肝炎模型中，BBR给药减少ROS、硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein, TXNIP）、TNF-α和NF-κB p65磷酸化，伴随NLRP3、caspase-1和gasdermin D（GSDMD-N）裂解N端片段表达降低。使用THP-1细胞、骨髓来源巨噬细胞和小鼠模型的研究表明，BBR可直接结合NIMA相关激酶7（NIMA-related kinase 7, NEK7），干扰NEK7–NLRP3相互作用，减少ASC寡聚化、caspase-1激活和IL-1β释放，且独立于NF-κB和TLR4通路。
在硫代乙酰胺诱导的肝性脑病模型中，BBR减少ROS、高迁移率族蛋白盒1（high-mobility group box 1, HMGB1）、NF-κB和MAPK信号传导，伴随ZO-1、occludin和claudin-1紧密连接蛋白的保留以及胶质激活减少。在自体血注射诱导的脑出血模型中，BBR部分恢复ZO-1、occludin和claudin-5的表达，伴随MMP-9表达降低和伊文思蓝外渗减少。在自身免疫性脑炎小鼠模型中，BBR降低MMP-9表达而不显著影响MMP-2。
在肥胖成人中，BBR治疗与身体成分、血压和外周脂肪因子表达的变化相关。现有BBR在肥胖中的临床证据主要集中于人体测量学、代谢和外周炎症结局，而非CNS炎症的直接测量。外周炎症生物标志物不一定反映CNS内的炎症活动。配对血液和脑脊液样本的系统综述和荟萃分析显示，外周和中枢炎症标志物之间的总体相关性较低（合并r = 0.21），表明循环炎症生物标志物不是CNS神经炎症谱的可靠指标。
6. 结论与未来展望
现有证据提供了基于机制的支持，表明BBR可能调节肥胖相关神经炎症中的相关通路，包括TLR4/NF-κB/MAPK、ROS/NRF2和NLRP3/自噬轴。然而，同时整合致肥胖条件和CNS神经炎症改变的模型的直接证据仍然有限。未来研究应优先开展人体药代动力学和药效学研究，确定临床相关口服剂量的BBR是否在CNS中产生可测量的暴露并与分子靶点相互作用，包括配对血浆和脑脊液测量。肥胖人群的对照临床试验应纳入与BBB和认知终点相关的CNS神经炎症终点。同时，饮食诱导肥胖模型应直接比较天然BBR与增强生物利用度制剂，评估全身暴露、脑部分布、信号通路激活、血脑屏障完整性和认知结局。
