肾损伤中巨噬细胞与成纤维细胞交互对话的分子机制及靶向治疗前景：基于细胞异质性与信号网络的整合性评述

《International Journal of Molecular Sciences》：Macrophage–Fibroblast Crosstalk in Kidney Injury: A Narrative Review

　　

摘要专业翻译 肾纤维化是一种由细胞间相互作用驱动的多层面病理过程，其中成纤维细胞与巨噬细胞作为核心调控者发挥着关键作用。成纤维细胞活化为产生基质蛋白的肌成纤维细胞，直接促进纤维生成及疾病进展。巨噬细胞具有显著的异质性，能够动态调节组织损伤与修复之间的平衡，从而对疾病结局产生关键性影响。这两种细胞类型之间的交互对话通过多种信号通路、细胞外囊泡介导的通讯以及代谢重编程发挥作用，构成一个复杂的调控网络，在肾损伤过程中呈现阶段特异性效应。近年来，研究人员在成纤维细胞活化、巨噬细胞极化及其细胞间相互作用方面取得了新认识，为延缓肾纤维化提供了潜在的治疗途径，为临床转化带来了新的希望。

论文主体内容专业总结

1. 引言

肾脏通过肾小球滤过和肾小管转运维持水、电解质及酸碱平衡，是机体稳态调节的核心器官。肾损伤按病程分为急性肾损伤(AKI)和慢性肾脏病(CKD)。AKI常由缺血再灌注、脓毒症或肾毒性物质引起，而CKD多源于糖尿病、高血压或肾小球肾炎，以肾小球硬化和间质纤维化为主要特征。流行病学证据表明，AKI不仅是孤立的急性事件，更是CKD的重要危险因素。在损伤进程中，免疫细胞与基质细胞之间的异常交互对话被认为是纤维化进展的核心驱动力。细胞外基质(ECM)不仅提供组织物理支架，还通过生物力学信号调控细胞增殖、分化和功能，构成细胞间通讯的中心枢纽。近年来，单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组学技术的进步为解析肾微环境中巨噬细胞与成纤维细胞的异质性及其交互对话提供了前所未有的视角。巨噬细胞与成纤维细胞的相互作用构成多通路、动态调控的网络，在AKI急性期，巨噬细胞先呈现M1样促炎表型清除病原体和坏死细胞，随后向修复表型转化以调节成纤维细胞活性；而在CKD中，巨噬细胞持续处于混合活化状态，通过TGF-β等通路进一步刺激成纤维细胞，加速疾病进展。值得注意的是，巨噬细胞-肌成纤维细胞转化(MMT)直接参与ECM合成，但其在体内的相对贡献和机制仍存在争议；反之，成纤维细胞通过CCL2和CSF1等分泌因子反向调节巨噬细胞的募集和极化，形成维持损伤进展的反馈环路。

2. 肾损伤中的巨噬细胞与成纤维细胞

2.1. 肾损伤中的巨噬细胞

肾巨噬细胞由组织驻留巨噬细胞和循环单核细胞来源的巨噬细胞组成，二者在起源、稳态维持机制和损伤反应方面存在差异。谱系示踪研究表明，小鼠肾脏中大多数驻留巨噬细胞起源于胎肝单核细胞，出生后通过局部自我更新维持。驻留巨噬细胞通常为F4/80^hi CD11b^low，富集C1qc、Cx3cr1、CD74和CD81等标志物；募集的单核细胞来源巨噬细胞则多为CD11b^hi F4/80^low，早期表达Ly6C和CCR2。跨物种scRNA-seq分析提示CD74和CD81是跨人类、小鼠、猪和大鼠保守的驻留肾巨噬细胞特征。肾巨噬细胞在空间分布和功能上均表现出显著异质性，健康肾脏中沿皮质、髓质和乳头区域分布，scRNA-seq和空间转录组学已鉴定出血红素/铁代谢相关巨噬细胞、髓质CD14⁺炎性巨噬细胞、I型干扰素应答巨噬细胞和纤维化相关巨噬细胞等多个亚群。缺血再灌注损伤(IRI)后，原本局限于髓质和乳头的亚群早期出现在皮髓交界处和皮质，至第28天，血红素/铁代谢相关亚群基本恢复原有分布，而炎性、纤维化相关和I型干扰素应答亚群仍呈散在分布，表明缺血性损伤可持久重塑驻留巨噬细胞的空间生态位。传统上巨噬细胞活化被描述为M1/M2二分类，但转录组学研究已证明巨噬细胞活化是一个刺激依赖的多维连续谱。募集的单核细胞来源巨噬细胞倾向于促炎表型，在IRI早期S100a9^hiLy6c^hi亚群快速积累并促进炎症放大。在AKI向CKD转化模型中，表达Il1b、Tnf、Ccl3、Ccl4、Cxcl2、Cxcl10和Ccl12的促炎巨噬细胞群被鉴定。持续损伤可驱动募集巨噬细胞向ECM重塑或促纤维化状态转化，在单侧输尿管梗阻(UUO)模型中，早期募集的Arg1⁺单核细胞呈现炎性和促纤维化转录程序，随后产生Ccr2⁺巨噬细胞在损伤后期积累；而Mmp12⁺巨噬细胞在梗阻解除后增加，主要与纤维化消退和组织修复相关。稳态和修复相关巨噬细胞也包含多种转录状态，Mrc1^hi驻留巨噬细胞亚群在缺血损伤后表现出较高的抗炎和伤口愈合评分。肾巨噬细胞在不同损伤阶段经历功能重编程，从早期加重肾小管和微血管损伤，到参与坏死物质清除、炎症消退和肾小管修复，再到修复失败时向成纤维细胞和ECM富集区域重新分布并获得炎症调控和基质重塑相关转录程序。

2.2. 肾损伤中的成纤维细胞

正常肾脏中成纤维细胞主要位于肾小管周围和血管周围间质。胶原报告基因和谱系示踪研究表明，驻留肾成纤维细胞和周细胞样细胞是肾损伤后胶原产生细胞和肌成纤维细胞的主要来源，而骨髓来源纤维细胞的直接贡献相对有限。肾脏发育过程中，Foxd1谱系间充质祖细胞产生成年CD73⁺和PDGFRβ⁺间质细胞及周细胞，损伤后这些驻留基质细胞扩增并构成大多数α-SMA⁺间质肌成纤维细胞。肾成纤维细胞和周细胞在解剖位置、发育起源及PDGFRβ等标志物表达上重叠，在缺乏明确谱系示踪证据时可采用"驻留肾基质细胞"这一更宽泛的术语。可靠鉴定肾成纤维细胞需要多种标志物联合使用：PDGFRA和DCN标记多种成纤维细胞群体，COL1A1和FN1指示ECM产生，α-SMA反映收缩性，POSTN和FAP与活化或纤维化成纤维细胞相关。但这些标志物各有局限，单一标志物不足，应结合其他标志物、解剖位置和转录谱综合判断。单细胞和空间转录组分析进一步揭示了常规肾成纤维细胞的功能异质性，人类纤维化肾组织包含相对静止的成纤维细胞和多种ECM产生水平不同的肌成纤维细胞状态。小鼠长期单侧IRI和UUO模型中鉴定出三个成纤维细胞簇：分泌性成纤维细胞富集Col1a1和Fn1，收缩性成纤维细胞表达Acta2和Myh11，迁移簇以造血、免疫相关和神经元投射程序的转录组富集为特征。一种促炎成纤维细胞群体CXCL-iFibro被表征为CKD中肌成纤维细胞分化的早期状态。衰老小鼠肾损伤后，驻留成纤维细胞可分化为产生CXCL13或CCL19的p75NTR⁺成纤维细胞，参与三级淋巴组织的形成和成熟，表明肾成纤维细胞功能超出ECM产生范畴。稳态条件下肾成纤维细胞参与ECM周转、微血管支持和促红细胞生成素(EPO)产生。AKI早期驻留成纤维细胞在肾小管上皮显著增殖前即被激活并进入细胞周期，这种短暂反应可能为组织修复提供临时基质和营养支持。修复成功时部分活化成纤维细胞凋亡或数量减少，另一些部分恢复静止特征；修复失败时，特别是髓质区，成纤维细胞更可能保留肌成纤维细胞相关转录程序。AKI向CKD转化不仅涉及成纤维细胞丰度增加，还涉及从短暂修复相关活化向持续炎性、收缩性和ECM分泌状态的转变。

3. 巨噬细胞-成纤维细胞交互对话的信号通路

3.1. TGF-β信号

转化生长因子β1(TGF-β)是调控细胞和组织纤维化的关键细胞因子，经典TGF-β信号涉及Smad2/3磷酸化激活，非经典途径在无Smad活性时激活ERK、MAPK、PI3K/Akt和Rho GTPase。TGF-β1通过结合TGF-βR2/TGF-βR1激活Smad2/3信号并上调纤维化基因，促进成纤维细胞-肌成纤维细胞转化。在肾纤维化中，M2极化巨噬细胞分泌TGF-β1，构成增强自身M2极化的正反馈环路，并通过Smad3信号通路驱动MMT。巨噬细胞来源的TGF-β1以旁分泌方式激活驻留成纤维细胞，加速纤维化进展。此外，巨噬细胞来源的半乳糖凝集素-3(Galectin-3)作为TGF-β1信号增强子，通过直接结合成纤维细胞上的TGFBR2并抑制其泛素-蛋白酶体降解，显著增强成纤维细胞对TGFβ1的反应性。在高尿酸血症中，活化的Cxcl14⁺成纤维细胞分泌TGF-β作用于邻近巨噬细胞，维持其Vim⁺促纤维化表型并增强促纤维化细胞因子产生，形成双向激活环路。

3.2. Wnt/β-Catenin

Wnt/β-catenin通路在成年肾脏中基本静止，但在多种肾脏疾病中被重新激活。髓系来源的Wnt主要由浸润巨噬细胞分泌，通过β-catenin信号激活肾成纤维细胞，驱动其增殖、肌成纤维细胞转化和ECM沉积，同时诱导巨噬细胞极化，对M2的影响强于M1，并介导TGF-β1及多种纤维化相关蛋白表达。单细胞测序鉴定出促炎成纤维细胞亚群CXCL-iFibro，在早期纤维化阶段募集单核细胞并诱导其分化为FOLR2⁺巨噬细胞，这些巨噬细胞随后通过Wnt/β-catenin促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，建立Wnt依赖的交互对话。成纤维细胞中自分泌和旁分泌WNT有助于维持其活化状态和促纤维化表型，WNT通路激活诱导巨噬细胞促炎激活和M2表型极化，而巨噬细胞来源的WNT影响成纤维细胞活化和增殖。

3.3. PDGF信号

血小板衍生生长因子(PDGF)是组织修复和再生的主要启动因子，PDGF家族包含多种二聚体亚型(PDGF-AA、-BB、-AB、-CC和-DD)，通过两种同源受体酪氨酸激酶PDGFR-α和PDGFR-β发挥作用。大多数成纤维细胞同时表达PDGFRα和PDGFRβ，巨噬细胞可提供成纤维细胞存活所必需的PDGF配体。在发炎的人肾组织中，活化巨噬细胞和血小板是PDGF的主要来源，而间质成纤维细胞样细胞通过PDGFR-β表达获得PDGF反应性，PDGFR-β⁺成纤维细胞样细胞与巨噬细胞和T淋巴细胞聚集体在空间上邻近，为两种细胞间的旁分泌PDGF轴提供了直接形态学证据。巨噬细胞来源的PDGF-B通过激活PDGFR信号促进成纤维细胞增殖和存活，成纤维细胞中PDGF-D/EGF自分泌环路提供额外增殖支持。在多囊肾病(PKD)微环境中，PDGF信号主要来源于巨噬细胞亚群，其配体广泛靶向多种成纤维细胞亚型，与Wnt和Notch等通路协同构成驱动肾纤维化进展的"炎症-纤维化"信号网络。

3.4. CSF-1/CSF-1R信号

成纤维细胞分泌的CSF-1以旁分泌方式结合巨噬细胞表面的CSF-1R，为巨噬细胞存活、增殖和转录调控提供信号，构成维持组织驻留巨噬细胞稳态的核心信号轴。在炎症微环境刺激下，成纤维细胞分泌更多CSF1，促进成纤维细胞中巨噬细胞标志物的表达。成纤维细胞来源的CSF1通过CSF1R驱动巨噬细胞增殖/存活，而巨噬细胞来源的PDGFB通过PDGFR促进成纤维细胞生长，形成双向交叉喂养环路。共培养实验表明该双细胞系统可达到稳定状态，环境承载能力、负反馈和物理细胞间接触对环路稳定性至关重要。

3.5. 代谢信号

代谢功能障碍已成为连接细胞应激和不可逆组织重塑的核心机制，代谢重编程涵盖脂肪酸氧化、糖酵解、线粒体呼吸、氨基酸和核苷酸代谢、氧化还原稳态及代谢物触发的信号级联等多个相互关联的领域。在AKI向CKD转化过程中，NF-κB转录激活HIF-1α，驱动巨噬细胞糖酵解代谢重编程，维持促炎巨噬细胞表型并促进肾纤维化。外源性TNF-α和IL-1β可强效刺激肾成纤维细胞分泌大量IL-6和IL-8，纤维化肾脏来源的成纤维细胞对IL-1β刺激的敏感性较正常肾脏成纤维细胞高约3至4倍。空间转录组学揭示这两种细胞在纤维化区域特异性共定位，形成"代谢-免疫生态位"。氧化应激激活巨噬细胞中AMPK，驱动其向脂肪酸氧化代谢重编程并促进分化为Arg1⁺MMP12⁺促纤维化细胞，这些细胞分泌TWEAK诱导肾小管上皮细胞产生PDGFB，随后激活成纤维细胞。AKI向CKD转化过程中出现的ECM重塑相关巨噬细胞(EAMs)主要通过Igf1-Igf1r信号轴表现出对成纤维细胞的空间依赖性，同时上调脂质代谢相关基因。外源性琥珀酸激活巨噬细胞SUCNR1受体，触发下游p-Akt/p-GSK3β/β-catenin/CTGF信号级联，促进M2极化和促纤维化因子旁分泌释放。

3.6. 细胞外囊泡

纤维化环境中富含细胞外囊泡(EVs)，主要包括外泌体、微泡和凋亡小体，携带蛋白质、多种RNA、脂质和代谢物等生物活性分子。去甲肾上腺素(NE)处理的巨噬细胞通过将富含Notch2胞内结构域(N2ICD)的EVs转移至成纤维细胞，促进肾成纤维细胞活化。高糖条件下巨噬细胞释放富含IL11的丝状伪足尖端囊泡(FTVs)，直接驱动成纤维细胞活化和分化。TGF-β1刺激的成纤维细胞分化为肌成纤维细胞后释放的外泌体可被巨噬细胞摄取，促进巨噬细胞和肌成纤维细胞标志物的共表达，即MMT过程，外泌体抑制剂GW4869可显著消除这一转化。

3.7. 机械传导信号

成纤维细胞收缩可通过柔软纤维胶原基质吸引机械敏感和迁移性巨噬细胞，募集后仅促纤维化亚型而非促炎亚型通过αvβ3整合素-Piezo1轴直接接触成纤维细胞，快速升高成纤维细胞胞质钙离子并促进NFAT1和YAP核转位，驱动成纤维细胞活化。巨噬细胞来源的玻连蛋白在纤维化肾脏中积累，通过αvβ3整合素-FAK-AKT激活成纤维细胞。髓系特异性Piezo1缺失通过抑制CCL2-CCR2趋化因子轴和Notch信号及钙-钙蛋白酶促炎级联，限制巨噬细胞浸润和活化，从而保护免受肾纤维化。在肺纤维化中，促纤维化巨噬细胞通过αvβ3整合素与成纤维细胞直接物理接触，数秒内激活成纤维细胞Piezo1通道，触发钙内流和随后YAP/TAZ核转位启动纤维化基因表达。巨噬细胞是否通过Piezo1依赖性机械传导类似地激活肾成纤维细胞，仍是有待实验验证的开放问题。

3.8. 其他信号通路

在狼疮性肾炎(LN)中，空间上不同的巨噬细胞亚群驱动成纤维细胞向两种功能不同的病理表型分化：间质中活化的组织驻留巨噬细胞指导成纤维细胞获得促炎性肌成纤维细胞(Myofib1)表型，而肾小球中浸润的损伤相关巨噬细胞促进其向促纤维化肌成纤维细胞(Myofib2)命运分化，由Spp1/整合素、Sema4/PlexinB和NAMPT/INSR等配体-受体相互作用介导。巨噬细胞来源的半乳糖凝集素-3在UUO后通过肾成纤维细胞的促纤维化激活促进肾纤维化，其作用独立于经典炎症级联和经典TGF-β/Smad信号通路。空间多组学揭示Vim⁺巨噬细胞分泌TNF-α激活邻近Cxcl14⁺成纤维细胞中的NF-κB信号，驱动成纤维细胞活化和肾纤维化；活化成纤维细胞转而分泌TGF-β维持巨噬细胞促纤维化表型，形成正反馈环路。这些通路在功能上相互交织，TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin轴构成"持续促纤维化"信号模块，而CCL2/CCR2和CSF-1/CSF-1R主要传递"炎症启动/放大"信号，共同协调肾损伤的动态进展，最终汇聚于巨噬细胞表型极化和成纤维细胞向α-SMA⁺肌成纤维细胞的大量转化，驱动ECM过度沉积。

4. 肾损伤中的巨噬细胞-成纤维细胞交互对话

4.1. AKI中的巨噬细胞-成纤维细胞交互对话：从早期炎症到晚期修复

AKI以数小时至数天内肾功能快速下降为特征，巨噬细胞在不同阶段呈现"促炎损伤"和"修复愈合"之间的灵活转换。最早期浸润巨噬细胞的主要任务是清除坏死碎片，但随着组织损伤加重，巨噬细胞大量募集和浸润放大局部炎症反应。在IRI、顺铂诱导和脓毒症相关AKI模型中，Ly6C^hi单核细胞浸润肾脏并分化为以S100A8⁺S100A9⁺、IL-1β^hi、TNF^hi或Saa3^hiCcl2^hi为特征的促炎巨噬细胞，通过分泌IL-1β、TNF-α和Saa3加重肾损伤。受损近端小管细胞通过富含整合素β1的EVs募集Fn1⁺巨噬细胞加重IRI诱导的炎症。此阶段巨噬细胞迅速向促修复(M2)表型转换并释放抗炎介质(IL-10和TGF-β)。AKI期间成纤维细胞的早期和短暂激活对启动肾脏自我修复至关重要，波形蛋白⁺成纤维细胞在缺血性AKI后1小时即有反应，活化后产生胶原和层粘连蛋白等ECM成分稳定肾小管基底膜，成纤维细胞分泌的Nidogen-1通过整合素和Wnt信号 fostering 促修复微环境，并释放肝细胞生长因子(HGF)保护肾小管，转化为肌成纤维细胞过程中产生维甲酸促进肾小管再生。早期活化成纤维细胞的命运受空间定位调控：皮质成纤维细胞趋向静止，髓质成纤维细胞更常分化为肌成纤维细胞，驱动AKI向CKD转化。2024年一项AKI scRNA-seq研究鉴定出Egr1高表达成纤维细胞亚群(Egr1⁺ Fib-C1)为与AKI最相关的关键成纤维细胞亚群，Cxcl2高表达巨噬细胞亚群(Cxcl2⁺ Mac-C1)为AKI关键巨噬细胞群体，细胞间通讯分析揭示两者之间存在多种信号相互作用，可能形成自我延续的反馈环路，驱动AKI向CKD转化。

4.2. CKD中的巨噬细胞-成纤维细胞交互对话：表型与信号通路的共存和相互作用

原发性CKD进展中，持续的低度损伤使肾单位长期暴露于代谢异常、长期高血压和持续免疫激活等致病因素。与AKI中短暂的M1主导促炎阶段随后有序过渡至M2修复表型不同，CKD病灶内巨噬细胞长期维持混合活化状态，同一病灶内的巨噬细胞群体同时释放促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β)和促纤维化因子(TGF-β)，维持慢性低度炎症的同时直接激活间质成纤维细胞。巨噬细胞通过分泌TGF-β和PDGF等可溶性因子激活成纤维细胞中TGF-β/Smad和PDGF信号轴，促进成纤维细胞增殖和向肌成纤维细胞分化。活化成纤维细胞通过自分泌TGF-β维持自身活化，同时分泌CSF-1和趋化因子CCL2反向扩增和维持巨噬细胞募集，建立独立于初始损伤刺激的自我维持正反馈环路。Wnt/β-catenin通路的异常激活与TGF-β协同驱动成纤维细胞大量胶原合成。成纤维细胞来源的IL-6等因子通过诱导代谢重编程(包括增强糖酵解和脂肪酸氧化)稳定巨噬细胞的促炎和促纤维化表型。随着CKD进展，尿毒症毒素积累和局部代谢紊乱进一步加剧细胞交互对话，肾纤维化过程中细胞外基质硬度增加通过YAP/TAZ等机械传导通路放大成纤维细胞对TGF-β的反应性并增强巨噬细胞黏附和活化，将物理微环境变化纳入化学相互作用网络。

5. 肾脏疾病的靶向治疗

5.1. 已确立的临床疗法

5.1.1. RAAS抑制剂

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制仍是白蛋白尿性CKD治疗的基石。2024年KDIGO指南推荐对中重度白蛋白尿增加的CKD患者使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)。REIN试验显示雷米普利降低严重蛋白尿非糖尿病肾病患者蛋白尿并减缓肾小球滤过率(GFR)下降，RENAAL试验显示氯沙坦降低2型糖尿病肾病患者肾脏事件风险。非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)进一步扩展了RAAS基础治疗，FIDELIO-DKD试验中finerenone降低了已接受最大耐受剂量ACEI或ARB的2型糖尿病合并CKD患者肾脏复合结局风险，ESAX-DN试验中esaxerenone降低尿白蛋白肌酐比(UACR)并提高白蛋白尿缓解率，但esaxerenone目前主要在日本获批用于高血压。

5.1.2. SGLT2抑制剂

临床前研究表明钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂具有抗纤维化作用，5/6肾切除大鼠中恩格列净改善肾功能并减少肾小球硬化和间质纤维化，改变CD206⁺CD68⁺巨噬细胞中与替代活化或纤维化相关的基因表达。SGLT2抑制剂通过抑制HIF-1α/HO-1介导的氧化还原失衡和铁死亡驱动的过氧化级联改善糖尿病肾病，达格列净通过促进衣康酸产生抑制NLRP3炎症小体激活。DAPA-CKD试验中达格列净将主要复合结局风险降低39%，EMPA-KIDNEY试验中恩格列净将肾病进展或心血管死亡风险降低28%，且无论是否合并糖尿病均获益一致。

5.2. 信号通路的靶向干预

5.2.1. TGF-β/Smad信号

吡非尼酮具有广泛抗纤维化活性，糖尿病肾病随机试验中1200mg/天组1年后eGFR改善出现信号，FSGS开放标签研究中完成治疗的18名参与者eGFR下降速率较基线期降低约25%。识别纤连蛋白EDA结构域并中和TGF-β的双特异性抗体在UUO小鼠中优先在纤维化肾脏积累，减少胶原沉积及Col1a1、FnEDA和Timp1表达。结缔组织生长因子(CTGF/CCN2)作为TGF-β重要下游效应物，抗CTGF抗体FG-3019在1期研究中耐受良好，平均UACR从基线48mg/g降至第56天20mg/g。

5.2.2. CCL2/CCR2信号

CCL2/CCR2轴促进炎性单核细胞募集至受损肾脏。2型糖尿病肾病患者中CCR2抑制剂CCX140-B减少残余白蛋白尿，5mg剂量效果最一致。CCL2抑制剂emapticap pegol治疗与UACR下降趋势相关，但第12周校正组间差异未达统计学显著性。两者均处于研究阶段，现有临床研究主要使用UACR变化作为疗效指标，尚未通过长期结局确立肾脏保护作用。

5.2.3. CSF-1/CSF-1R信号

CSF-1/CSF-1R信号调节单核-巨噬细胞存活、扩增和分化，但不同疾病阶段效应可能不同。IRI小鼠中CSF-1R抑制剂GW2580减少Ly6C⁺巨噬细胞积累并减轻急性损伤和后续间质纤维化，但恢复期CSF-1信号促进肾内巨噬细胞和树突状细胞扩增并支持肾小管再生。长期广泛巨噬细胞耗竭不太可能成为最优策略，更合理的方法是阶段特异性干预。

5.2.4. WNT/β-Catenin信号

髓系细胞中Wnt配体分泌的基因阻断可减少炎症和胶原沉积，ICG-001通过破坏β-catenin与CREB结合蛋白(CBP)的相互作用，在UUO中减少α-SMA、胶原和纤连蛋白表达，梗阻后第3天开始治疗仍能限制进一步纤维化进展。缺血性AKI小鼠中，先给予Wnt激动剂促进早期修复随后给予拮抗剂限制持续信号，支持急性组织恢复同时减少后期纤维化。

5.2.5. PDGF/PDGFR信号

PDGF/PDGFR信号促进周细胞样间质细胞增殖、迁移及其向肌成纤维细胞活化。梗阻性和缺血后肾纤维化模型中，PDGFR-α/β表达增加与周细胞向肌成纤维细胞转化和ECM沉积一致，通路抑制减少活化间质细胞和纤维化。常染色体显性多囊肾病(ADPKD)小鼠模型中，尼达尼布减少Pkd1RC/RC小鼠囊肿生长并减轻纤维化，但腹泻、肝酶升高及VEGFR抑制相关风险需特别关注。

5.3. 细胞靶向策略和分期治疗

5.3.1. 巨噬细胞功能重编程

巨噬细胞导向治疗正从非选择性细胞耗竭转向调节特定巨噬细胞功能。Arg1⁺促纤维化单核细胞、CCR2⁺募集单核细胞/巨噬细胞和参与基质降解重塑的Mmp12⁺巨噬细胞亚群在肾损伤进展和消退过程中可共存，传统M1/M2框架不足以直接指导治疗。当前证据支持将抑制持续募集和保留修复功能作为不同治疗目标，而非靶向所有F4/80⁺或CD68⁺细胞进行耗竭。

5.3.2. 肾脏和细胞定向递送

LRG1靶向尼达尼布递送系统增加纤维化肾脏中的药物积累并减少实验性肾纤维化中ECM相关表达，FnEDA-TGF-β双特异性抗体表明损伤相关ECM可为纤维化肾脏递送提供分子地址。

5.3.3. 治疗窗口和治疗排序

临床前证据支持分期特异性治疗框架：早期AKI首要任务是维持灌注和控制过度炎症，同时保留上皮再生所需信号；AKI向CKD转化期CCR2依赖性细胞募集和持续WNT或TGF-β信号可能成为更相关靶点；活动性CKD中成纤维细胞扩增、ECM产生和基质交联可能需要更多关注。

5.3.4. 肾脏类器官和再生模型

多能干细胞来源的肾脏类器官可形成肾小球样和肾小管样结构，移植至小鼠肾包膜下后获得宿主来源血管并进一步成熟。目前最实际的应用是疾病建模和药物筛选，若能可重复地捕获患者特异性纤维化特征，可支持临床前患者分层和联合药物筛选。

6. 讨论

巨噬细胞和成纤维细胞在肾脏生理维持和肾损伤发病中均发挥关键作用，其交互对话涉及多种信号通路和器官。这种交互对话通过多种分子信号通路、EVs释放、ECM微环境调节和直接细胞间接触等机制介导。巨噬细胞-成纤维细胞通讯也发生在心脏、肺、肝脏和肿瘤等其他组织和器官中。这种相互作用的本质不在于简单地将任一细胞类型标记为"促纤维化"或"促炎"，而在于涉及两种细胞表型和ECM的动态反馈环路。细胞表型不应被视为静态，巨噬细胞和成纤维细胞均呈现持续变化的促炎和促纤维化状态，巨噬细胞不能简单分为M1/M2，同一细胞群体内甚至可共存不同表型状态。巨噬细胞向肌成纤维细胞转化直接促进纤维化，反之，早期研究表明PU.1与C/EBPα或C/EBPβ共表达可将小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)或真皮成纤维细胞重编程为巨噬细胞样细胞，获得巨噬细胞标志物、吞噬能力、部分炎症反应性和CSF-1依赖性生长。成纤维细胞是否能在体内转分化为功能性巨噬细胞仍是一个开放问题，需要细胞特异性遗传操作、空间蛋白验证、体内功能恢复实验和长期谱系示踪的综合证据链。由于可用报告数量有限，本综述未按临床病因或病理特征对糖尿病肾病、高血压肾损伤和狼疮性肾炎等常见肾脏疾病进行系统分类或总结。随着单细胞多组学和体内谱系示踪的进展，巨噬细胞-成纤维细胞交互对话有望得到进一步验证和细化。