晚期卵巢癌免疫检查点抑制剂联合治疗：随机对照试验的系统评价与荟萃分析

《Cancers》：Immune Checkpoint Inhibitor Combinations in Advanced Ovarian Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

　　

背景/目的：免疫检查点抑制剂（ICIs）在卵巢癌单药治疗中疗效有限。本系统评价与荟萃分析评估了不同联合搭档对ICI疗效的影响。方法：检索PubMed、Embase、CENTRAL和Web of Science，截止2026年3月，纳入抗PD-1/PD-L1联合方案的III期随机对照试验（RCTs）。主要分析纳入9项完整发表的试验（N=7381）；1项ICI单药试验和2项仅会议摘要的试验纳入敏感性分析。采用随机效应模型合并风险比（HRs），并按联合搭档进行预先指定的亚组分析。采用GRADE评估证据确定性。结果：总体上，ICI联合治疗显著改善无进展生存期（PFS）（HR 0.83，95%置信区间（CI）0.73–0.93；I²=55.8%；p=0.007）。贝伐珠单抗联合ICI显著改善PFS（k=4；HR 0.83，95% CI 0.74–0.93 [Wald型]；GRADE：中等）。PARP抑制剂联合ICI也显示Wald型PFS改善（k=3；HR 0.78，95% CI 0.63–0.96 [Wald型]；GRADE：低），但该结果在Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman（HKSJ）校正或纳入仅摘要试验（SA5：k=5；HR 0.85，95% CI 0.67–1.09；I²=90.1%）后不稳健。化疗联合ICI（两项avelumab试验）未显示获益（k=2；HR 0.96，95% CI 0.66–1.38）。KEYNOTE-B96首次证明ICI方案的总生存期（OS）获益（HR 0.82，95% CI 0.69–0.97）。漏斗图评估未见不对称性；Egger检验因未达到预先指定的十项试验阈值而未正式应用（描述性p=0.81）。结论：ICI联合治疗改善了晚期卵巢癌的PFS，这与先前汇总单药和联合方案的荟萃分析结果形成对比。贝伐珠单抗为基础的方案获益最为一致（GRADE：中等）；PARP抑制剂为基础的获益较不稳健（低），化疗联合方案无优势（极低）。亚组差异无统计学显著性，仍属探索性；需要采用针对特定搭档、生物标志物指导的方法。

**引言**

上皮性卵巢癌（EOC）是最致命的妇科恶性肿瘤，全球年新发病例31.4万例，死亡20.7万例。尽管手术和铂类化疗改善了结局，但多数晚期患者三年内复发，五年生存率不足50%。针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）已重塑黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌的治疗格局，但卵巢癌单药有效率仅8–15%，通常归因于免疫"冷"肿瘤微环境。为此开展了一系列III期随机对照试验（RCTs），将ICIs与PARP抑制剂、贝伐珠单抗或铂类化疗联合，各基于不同的机制假说。Vida等人的荟萃分析汇总10项RCTs未发现无进展生存期（PFS）获益（HR 0.98），但未区分具体联合搭档。KEYNOTE-B96试验首次报告了ICI方案在卵巢癌中的总生存期（OS）获益。本研究的三个目标：评估ICI联合治疗的整体疗效与安全性；按联合搭档进行预先指定的亚组比较；采用GRADE框架评估证据确定性。

**方法**

本系统评价按照PRISMA 2020指南进行，方案在PROSPERO注册（CRD420261336510）。检索PubMed/MEDLINE、Embase、CENTRAL和Web of Science四个数据库，截止2026年3月1日，并手动检索主要会议论文集。纳入标准为抗PD-1/PD-L1 ICI联合至少一种非ICI搭档（PARP抑制剂、贝伐珠单抗和/或化疗）的III期RCTs；纯ICI单药试验不符合主要分析资格，仅纳入预先指定的敏感性分析。采用Cochrane偏倚风险2.0（RoB 2）工具评估偏倚风险。采用限制性最大似然（REML）估计量的随机效应模型合并风险比（HRs），Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman（HKSJ）方法用于校正置信区间。预先指定按联合搭档、治疗场景、ICI药物进行亚组分析，并采用显式分层规则对试验进行搭档分类。多项敏感性分析检验了试验选择和分类决策的影响。采用GRADE框架评估各结局的证据确定性。

**结果**

3.1 研究选择：更新检索识别2612条记录，去重后筛选1688条，30篇全文评估后11项III期RCTs符合资格：9项完整发表的联合治疗试验（N=7381）构成主要定量合成，2项仅会议摘要试验（ATHENA-COMBO和KEYLYNK-001）保留至敏感性分析（SA5）。NINJA单药试验在SA1中合并。

3.2 研究特征：9项主要试验共纳入7381例晚期或复发性EOC患者。4项评估一线治疗（IMagyn050、JAVELIN Ovarian 100、DUO-O、FIRST），2项针对铂敏感复发（ATALANTE、ANITA），3项研究铂耐药疾病（JAVELIN Ovarian 200、KEYNOTE-B96、AGO-OVAR 2.29）。ICI包括atezolizumab（n=4）、avelumab（n=2）、durvalumab（n=1）、dostarlimab（n=1）和pembrolizumab（n=1）。6项双盲，3项开放标签。3项试验联合PARP抑制剂方案，4项联合贝伐珠单抗方案，2项联合不含贝伐珠单抗的化疗。

3.3 偏倚风险：5项（56%）低偏倚风险，4项（44%）存在一定担忧，主要涉及开放标签设计、研究者评估的PFS、因无效提前终止和中期分析报告。无试验被判定为高偏倚风险。

3.4 总体疗效（PFS）：ICI联合治疗显著改善PFS（HR 0.83，95% CI 0.73–0.93；p=0.007；I²=55.8%）。

3.5 按联合搭档的亚组分析：贝伐珠单抗+ICI（k=4；HR 0.83，95% CI 0.74–0.93 [Wald型]，p=0.002；I²=42.9%），HKSJ校正后边界性（95% CI 0.69–1.00）。PARP抑制剂+ICI（k=3；HR 0.78，95% CI 0.63–0.96 [Wald型]，p=0.020；I²=73.8%），HKSJ校正后不显著（95% CI 0.49–1.24）。化疗+ICI（k=2；HR 0.96，95% CI 0.66–1.38）。亚组差异检验不显著（QM=1.47，df=2，p=0.48）。

3.6 按治疗场景的亚组分析：一线（k=4）：HR 0.85；铂敏感复发（k=2）：HR 0.85；铂耐药（k=3）：HR 0.78。铂敏感复发场景获益最一致，铂耐药场景三项试验均数值上 favor ICI组。

3.7 总生存期：多数试验OS数据不成熟。KEYNOTE-B96是唯一显示显著OS获益的试验（HR 0.82，95% CI 0.69–0.97），为卵巢癌ICI方案的首个随机OS获益信号，但属单试验证据。

3.8 安全性：ICI组全因3级及以上不良事件（AEs）率普遍高于对照组（约69–88% vs. 59–87%），免疫相关不良事件（irAEs）也更常见。因AE定义和报告格式异质性，未计算合并风险比，但方向一致性支持ICI增加3级及以上毒性（GRADE：高）。

3.9 按ICI药物的亚组分析：atezolizumab（k=4；HR 0.88）、avelumab（k=2；HR 0.96）、durvalumab（k=1；HR 0.63）、dostarlimab（k=1；HR 0.85）、pembrolizumab（k=1；HR 0.70）。每药试验数量过少，无法得出有意义结论。

3.10 客观缓解率：ORR数据报告不一致，未进行正式合并分析。

3.11 发表偏倚：漏斗图未见明显不对称（描述性Egger检验p=0.81），但受试验数量限制，不能排除发表偏倚。

3.12 敏感性分析：固定效应模型HR 0.83（95% CI 0.77–0.88）；排除有偏倚担忧试验后HR 0.79（95% CI 0.69–0.92）；纳入NINJA后总体估计衰减至不显著（HR 0.87，95% CI 0.74–1.03）；DUO-O重新分类至贝伐珠单抗+ICI亚组后，该亚组k=5时HR 0.79且HKSJ校正后仍显著，余下PARP+ICI试验（FIRST、ANITA）合并HR 0.86（95% CI 0.76–0.98，I²=0%）；纳入仅摘要试验后PARP+ICI亚组不显著（k=5；HR 0.85，I²=90.1%）；KEYNOTE-B96重新分类至化疗+ICI亚组后贝伐珠单抗+ICI（k=3；HR 0.88，95% CI 0.80–0.97，I²=0%）。

3.13 GRADE评估：总体PFS：中等；贝伐珠单抗+ICI：中等；PARP抑制剂+ICI：低；化疗+ICI：极低；OS：极低；安全性（3级及以上AE增加）：高。

**讨论**

4.1 与既往证据的比较：本研究细化Vida等人的发现（HR 0.98）。当纳入NINJA单药试验时总体估计衰减至不显著（HR 0.87），表明既往无效结果部分反映单药对比的稀释效应以及当时缺乏KEYNOTE-B96和AGO-OVAR 2.29等新试验。KEYNOTE-B96首次显示OS获益（HR 0.82），AGO-OVAR 2.29虽未达显著性（PFS HR 0.87）但方向一致。

4.2 联合依赖性疗效的生物学机制：贝伐珠单抗通过血管正常化和抑制免疫抑制性VEGF信号，可能将肿瘤微环境从"冷"转"热"，与四项试验均 favor ICI组且HR范围0.70–0.92一致。PARP抑制剂通过DNA损伤和cGAS–STING通路增强免疫原性，但亚组内异质性高（I²=73.8%），DUO-O三联方案（HR 0.63）驱动主要效应；将DUO-O移入贝伐珠单抗亚组后，余下FIRST和ANITA的合并获益仍显著（HR 0.86），提示PARP–ICI协同不限于三联方案。化疗单药联合无获益可能与细胞毒性药物减少淋巴细胞相关。

4.3 生物标志物考量：DUO-O中HRD阳性患者获益显著（HR 0.49），HRP患者也有临床相关获益（HR 0.77），提示ICI可能在PARP抑制剂疗效较差的人群中具特殊价值。PD-L1状态的预测价值在各试验间不一致。

4.4 优势与局限性：优势包括全面检索、最新试验数据、预先指定的搭档分层分析、GRADE评级和广泛敏感性分析。局限性包括亚组差异检验未达显著性、缺乏个体患者数据、多数试验OS数据不成熟、PARP+ICI亚组异质性大且受DUO-O三联方案驱动、NINJA单药试验排除、KEYNOTE-B96的±贝伐珠单抗设计、未评估抗CTLA-4药物以及发表偏倚评估受试验数量限制。

4.5 临床意义：选择联合搭档比决定是否使用ICI更为关键。贝伐珠单抗为基础方案证据最强（GRADE：中等），尤其适用于铂耐药疾病。2026年2月美国FDA批准pembrolizumab联合紫杉醇（±贝伐珠单抗）用于PD-L1阳性（CPS≥1）铂耐药卵巢癌，2026年NCCN指南将其列为可选方案。

4.6 未来方向：寻找PD-L1以外的预测性生物标志物；理解多药联合中各药物的独立和协同作用（如采用组件网络荟萃分析）；探索新型ICI联合（如抗TIGIT、抗LAG-3）；获取完整OS数据（尤其FIRST试验）。

**结论**

9项III期RCTs表明ICI联合治疗改善晚期卵巢癌PFS（HR 0.83，95% CI 0.73–0.93；GRADE：中等），与既往汇总单药和联合方案的无效结果形成对比。获益模式呈搭档特异性，但亚组差异检验未达统计显著性，结果仍属探索性：贝伐珠单抗为基础方案获益最稳健（GRADE：中等），PARP抑制剂为基础方案获益但较依赖DUO-O三联方案（GRADE：低），化疗单药联合（avelumab）无获益（GRADE：极低）。KEYNOTE-B96提供了该疾病ICI方案的首个随机OS信号，但来自单试验。总体数据支持采用搭档特异性、生物标志物指导的免疫治疗整合策略。