基底样表型（Basal-like Phenotype）识别具有侵袭性临床行为且对免疫治疗响应的HR+/HER2-乳腺癌亚群

《Cancers》：Basal-like Phenotype Identifies Immunotherapy-Responsive Subset of HR+/HER2- Breast Cancer with Aggressive Clinical Behavior

　　

摘要专业翻译 背景： 尽管基底样标志物（BMs），特别是细胞角蛋白5/6（CK5/6）和表皮生长因子受体（EGFR），传统上与三阴性乳腺癌相关，但它们在HR+/HER2-肿瘤中的表达定义了一个具有独特治疗脆弱性的临床显著亚群。研究人员全面表征了基底标志物阳性（BM+）HR+/HER2-乳腺癌的临床病理特征、免疫微环境及新辅助免疫治疗反应。方法： 研究人员分析了150例基底标志物阳性（BM+）和180例基底标志物阴性（BM-）HR+/HER2-乳腺癌患者。采用Kaplan–Meier和Cox回归分析评估临床病理数据和生存结局。通过基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）及免疫标志物（CD3、CD8、FOXP3、CXCL13、CD68、PD-1、PD-L1）的免疫组织化学染色表征免疫微环境。在一个包含53例接受新辅助化疗联合抗PD-1/PD-L1免疫治疗的BM+患者的独立队列中评估病理完全缓解（pCR）。结果： BM+患者表现出显著更具侵袭性的特征：诊断时年龄更年轻、组织学分级更高、坏死增加以及激素受体表达更低。BM+状态独立预测较差的无病生存期（HR = 1.96，p = 0.034）和总生存期（HR = 2.93，p = 0.037），其中CK5/6表达成为两个终点的独立预后因素。这些肿瘤表现出激活的免疫微环境，具有显著更高的sTILs、增强的细胞毒性T细胞浸润和升高的PD-L1表达。值得注意的是，新辅助免疫治疗队列实现了49.1%的pCR率，与三阴性乳腺癌的比率相当，并显著超过历史HR+/HER2-基准。结论： 基底样表型识别了HR+/HER2-乳腺癌中一个临床侵袭性亚群，具有独特的免疫激活特征和显著的免疫治疗反应率。这些发现表明，BM状态，特别是CK5/6表达，可作为临床医生决定是否对HR+/HER2-乳腺癌患者实施免疫治疗的基础。

论文解读文章

一、研究背景与意义

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型，约占所有乳腺癌病例的70%。虽然内分泌治疗显著改善了大多数患者的预后，但仍有相当一部分患者出现内在性或获得性耐药，导致疾病复发和死亡。这一临床异质性凸显了一个关键的未满足需求：识别可能从传统内分泌治疗之外的替代治疗策略中获益的高风险亚群。

当前的临床分类主要依赖于HR和HER2状态，但这一框架未能捕捉HR+/HER2-疾病内部的生物学多样性。分子分型研究（如PAM50分类）揭示，约16–20%的HR+/HER2-肿瘤尽管保留激素受体表达，却呈现基底样表型。这些肿瘤共表达基底标志物（BMs），如细胞角蛋白5/6（CK5/6）和表皮生长因子受体（EGFR）——这些特征传统上与三阴性乳腺癌（TNBC）相关。然而，这一生物学上独特的亚群在常规临床实践中仍未被识别，可能导致治疗选择欠佳。

免疫治疗时代的到来使这一问题尤为突出。虽然免疫检查点抑制剂已彻底改变了TNBC的治疗格局，在新辅助治疗中实现58–66%的病理完全缓解（pCR）率，但其在未经选择的HR+/HER2-患者中的疗效仍然有限，pCR率仅为24–30%。这一显著差异提出了一个关键问题：HR+乳腺癌对免疫治疗的表观耐药性，是否实际上源于未能将BM阳性HR+/HER2-肿瘤识别为一个可能具备与TNBC类似免疫学特征、从而对治疗产生强效反应的独特亚群？

二、研究设计与主要技术方法

本研究为回顾性研究，包含两个独立患者队列，均来自中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）。主要队列用于BM+与BM- HR+/HER2-乳腺癌的临床病理特征、免疫微环境及预后分析，纳入了2015年1月至2019年12月间确诊的2756例HR+/HER2-浸润性乳腺癌患者，经排除和倾向性评分匹配后最终纳入150例BM+和180例BM-患者。探索性队列用于评估BM+患者的新辅助免疫治疗反应，纳入了2020年1月至2024年3月间接受新辅助化疗联合PD-1抑制剂治疗的53例BM+患者。

研究采用的关键技术方法包括：免疫组织化学（IHC）检测基底标志物（CK5/6和EGFR）以确定BM状态；H&E染色切片评估基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）；多重免疫组化染色表征免疫细胞亚群（CD3、CD8、FOXP3、CD68、CXCL13、PD-1、PD-L1）；Kaplan–Meier生存分析和Cox比例风险回归模型评估预后；逻辑回归模型分析pCR的独立预测因素；Miller–Payne分级系统和残余肿瘤负荷（RCB）分类评估治疗反应。

三、研究结果

3.1 HR+/HER2-乳腺癌中基底样表型的侵袭性临床病理特征

组织形态学上，BM+肿瘤表现出典型的基底样特征，常见实性片状分布的肿瘤细胞，核分级高、核仁明显，管状结构形成极少，核多形性显著。与三阴性乳腺癌相关的地理性坏死在BM+肿瘤中更常见。生物标志物分析显示，BM+肿瘤中100%呈EGFR阳性，52.0%呈CK5/6阳性。

临床病理分析揭示BM+与BM-患者之间存在显著差异。BM+患者确诊年龄更年轻（中位47岁 vs. 50岁，p = 0.031），肿瘤体积更大（中位2.5 cm vs. 2.0 cm，p = 0.024）。激素受体表达分析显示，61.3%的BM+肿瘤呈低ER表达（≤50%阳性），82.7%呈低PR表达（≤50%阳性），而BM-肿瘤中仅1.7%为低ER表达（p < 0.001）。Ki-67增殖指数在BM+肿瘤中显著升高，40.7%显示Ki-67 > 50%，而BM-肿瘤中仅为7.8%（p < 0.001）。组织病理学评估显示，BM+肿瘤表现出更具侵袭性的形态学特征，包括更高的组织学分级（III级：69.2% vs. 22.0%，p = 0.008）和增加的肿瘤坏死（26.9% vs. 10.6%，p = 0.002）。临床管理方面，BM+患者接受化疗的比例更高（86.0% vs. 75.6%，p = 0.018），而接受内分泌治疗的比例较低（74.0% vs. 87.2%，p = 0.002）。

3.2 基底样表型在HR+/HER2-乳腺癌中的预后意义

生存分析显示基底标志物在HR+/HER2-乳腺癌中具有显著不同的预后影响。中位随访34.42个月后，Kaplan–Meier分析显示CK5/6阳性患者的无病生存期（DFS）（p = 0.035）和总生存期（OS）（p = 0.002）显著缩短。多变量Cox回归分析确认CK5/6阳性是DFS（HR = 4.32，95% CI：1.60–11.61，p = 0.004）和OS（HR = 2.82，95% CI：1.44–5.55，p = 0.003）的独立不良预后预测因子。EGFR阳性患者的DFS（p = 0.038）和OS（p = 0.018）也显著缩短，但在多变量分析中未保持显著性。临床分期同样是DFS（HR = 1.67，p < 0.001）和OS（HR = 1.86，p < 0.001）的独立预测因子。

3.3 HR+/HER2-乳腺癌基底样表型的活跃免疫微环境

综合免疫分析揭示BM+ HR+/HER2-乳腺癌具有显著激活的免疫微环境。BM+肿瘤中50.0%显示高sTILs密度，而BM-肿瘤中仅为16.7%（p < 0.001，相关系数r = 0.36）。BM+肿瘤的CD3+ T细胞比例显著更高（52.6% vs. 28.0%，p < 0.001，r = 0.25），CD8+细胞毒性T细胞（51.3% vs. 30.3%，p = 0.002，r = 0.21）和FOXP3+调节性T细胞（50.0% vs. 24.2%，p < 0.001，r = 0.26）也显著增加。CXCL13表达（对B细胞募集和三级淋巴结构形成至关重要的趋化因子）在BM+肿瘤中显著升高（47.4% vs. 22.7%，p = 0.001，r = 0.26）。CD68+巨噬细胞浸润也增加（48.7% vs. 34.1%，p = 0.036，r = 0.15）。

在sTILs > 10%的肿瘤亚组中，BM+肿瘤的PD-1阳性率（76.9% vs. 50.0%，p = 0.031，r = 0.28）和PD-L1阳性率（61.5% vs. 27.3%，p = 0.010，r = 0.33）均显著更高。这些发现确立了具有基底样表型的HR+/HER2-乳腺癌可能具有独特的活跃免疫微环境，提示其对免疫治疗的潜在敏感性。

3.4 基底样表型HR+/HER2-乳腺癌的新辅助免疫治疗反应

探索性队列包含53例BM+患者，其中54.7%为III期疾病，75.5%呈低ER表达（<10%阳性），73.6%呈低PR表达（<10%阳性），73.6%具有高增殖活性（Ki-67 > 50%）。90.6%的肿瘤同时表达两种基底标志物（EGFR和CK5/6）。中位sTILs密度为20%，81.1%的病例为高TILs，75.5%显示高CD8+ T细胞浸润，52.8%具有PD-L1表达（CPS ≥ 10）。

所有患者接受新辅助化疗联合PD-1抑制剂治疗，该BM+队列的pCR率为49.1%（26/53），显著超过未经选择的HR+/HER2-患者24–30%的历史基准，接近TNBC的58–66% pCR率。多变量逻辑回归分析显示，年龄更年轻（OR，0.78；95% CI，0.67–0.92；p = 0.002）、更高的TILs水平（OR，1.12；95% CI，1.03–1.22；p = 0.010）和升高的PD-L1表达（OR，1.24；95% CI，1.06–1.44；p = 0.007）与pCR可能性增加显著相关。cTNM分期、化疗方案、标准肿瘤标志物（ER、PR、HER2、Ki-67）和基底标志物（EGFR、CK5/6）对pCR无显著预测价值。

四、讨论总结与结论翻译

讨论总结： 研究人员指出，HR+/HER2-乳腺癌对免疫治疗的表观耐药性长期以来被视为不可改变的生物学特征，但本研究挑战了这一范式，证明这种耐药性可能源于未能识别该异质性群体中独特的生物学亚群。BM阳性HR+/HER2-肿瘤代表一种“隐藏的”基底样表型，超越了传统分类边界。这些肿瘤表现出极低的激素受体表达、高增殖活性和侵袭性组织病理学特征，提示相当比例的此类肿瘤实际上可能是保留了最低限度激素受体表达的误分类基底样癌症。BM阳性状态独立预测HR+/HER2-乳腺癌的不良预后，而传统辅助治疗无法充分解决这一生存劣势。然而，赋予侵袭性的特征同时创造了治疗机会：BM阳性肿瘤表现出独特的免疫激活微环境，为免疫治疗干预提供了生物学依据。探索性队列中49.1%的pCR率提供了令人信服的证据，表明HR+/HER2-乳腺癌的表观免疫治疗耐药性并非整个亚型的内在特性，而是反映了纳入了缺乏必要免疫学反应前提的患者。通过使用简单的、临床可及的IHC标志物（CK5/6和EGFR），可以识别生物学上类似TNBC并可从免疫治疗联合方案中获得显著获益的患者。研究局限性包括回顾性、单中心设计、缺乏完整对照组（BM阴性HR+/HER2-和BM阳性TNBC患者）以及无法完全排除低HR表达、高Ki-67水平或化疗方案选择对高pCR率的贡献。

结论翻译： 基底样表型识别了HR+/HER2-乳腺癌中一个临床侵袭性亚群，具有独特的免疫激活特征和显著的免疫治疗反应率。这些发现表明，BM状态，特别是CK5/6表达，可作为临床医生决定是否对HR+/HER2-乳腺癌患者实施免疫治疗的基础。