可切除非小细胞肺癌的多元治疗选择与统一决策目标：从辅助、新辅助到围手术期系统治疗的循证整合

《Cancers》：Multiple Options, One Objective: Clearer Decisions in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer

　　

摘要专业翻译 背景：早期非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部病例的50%。手术仍是根治性治疗的基石，但五年生存率尚不理想，因此需要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的辅助、新辅助及围手术期治疗策略。方法：研究人员回顾了截至2025年8月过去十年间发表的关于可切除NSCLC辅助、新辅助及围手术期系统治疗的随机试验和会议摘要，重点关注主要病理缓解（MPR）、病理完全缓解（pCR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），并同时介绍了该领域多项正在进行中的试验。结果：本综述生成了一套简化的治疗决策流程，以帮助临床医生在可切除NSCLC的多种治疗选择中做出决策。以顺铂为基础的辅助化疗仍是II–IIIA期疾病的标准治疗，而靶向治疗（奥希替尼、阿来替尼）可改善EGFR和ALK阳性肿瘤的无病生存期（DFS）。辅助免疫治疗（阿替利珠单抗、帕博利珠单抗）主要对PD-L1阳性患者显示出获益，尽管不同监管机构的批准适应症因PD-L1表达阈值而异。新辅助纳武利尤单抗联合化疗显著改善了EFS和OS，尤其是在IIIA期患者中（CheckMate 816）。采用纳武利尤单抗、度伐利尤单抗或帕博利珠单抗的围手术期方案均显示出持续的EFS获益，其中在III期N2患者中获益最为显著。术后残余存活肿瘤和循环肿瘤DNA（ctDNA）等新兴生物标志物有望进一步推动个体化治疗。结论：可切除NSCLC的治疗应根据分期、淋巴结状态、PD-L1表达、分子改变及pCR进行个体化决策。对于较低分期（IB–IIA）疾病，首选先行手术并辅以术后辅助治疗；而对于II–III期（尤其是N2阳性）患者，围手术期化学免疫治疗可带来最大获益。生物标志物驱动的策略将持续优化患者筛选，以决定术后治疗是停止还是继续。

论文主体内容总结

1. 引言

早期肺癌在非小细胞肺癌（NSCLC）中占比较高，约50%的患者初诊时为局限期（I–II期）或局部晚期（III期）疾病。单纯手术治疗的五年总生存（OS）率仅约59%，提示需要额外的治疗策略以改善远期结局。辅助治疗最初旨在清除微转移灶并降低复发风险，化疗率先在晚期NSCLC中显示出约5%的五年绝对生存获益。随后，靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）被引入术后治疗。新辅助治疗则具备更早处理微转移灶、启动免疫系统以及术前缩瘤降期的优势。近年来，结合术前与术后治疗的围手术期策略，尤其在免疫治疗时代，日益受到重视，其目标是最大化治疗暴露、降低复发风险并进一步提高治愈率。

2. 方法

2.1 检索策略

研究人员对截至2025年8月的文献进行了全面检索，数据库包括PubMed、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）和ClinicalTrials.gov，并筛选了ASCO、ESMO、AACR及ELCC等主要肿瘤学会议的摘要。

2.2 纳入与排除标准

纳入标准为经组织学或细胞学确诊的NSCLC患者，评估新辅助、围手术期或辅助免疫治疗（或直接比较这些方案），并报告至少一项相关结局，包括主要病理缓解（MPR）、病理完全缓解（pCR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。荟萃分析、系统或叙述性综述、信件、调查、病例报告、书籍章节以及数据不完整或缺乏充分结局数据的研究被排除在结果分析之外。

2.3 数据提取

由两位作者独立提取所有符合条件研究的数据，分歧由第三位作者裁决。提取内容包括试验详情、患者人口学和临床特征以及临床结局，包括EFS和OS的风险比（HR）及其95%置信区间（CI），以及MPR和pCR率。由于多数结局为叙述性报告，各治疗方案的证据通过共同作者间的多学科非正式讨论进行综合，并据此制定决策流程。

3. 结果

3.1 辅助治疗

对于肿瘤>IB（≥4 cm）的可切除NSCLC患者，以铂类为基础的化疗在IALT和ANITA试验中显示出约5%的五年绝对生存获益，目前仍是符合医学条件患者的标准方案。辅助治疗已从单一的化疗策略发展为整合免疫治疗和靶向治疗的个体化策略。阿替利珠单抗是首个获FDA批准用于完全切除后PD-L1≥1% NSCLC的辅助免疫药物。IMpower010试验显示，在II–IIIA期且PD-L1≥1%的患者中，阿替利珠单抗显著改善无病生存期（DFS；HR 0.66），其中PD-L1 TC≥50%亚组获益最大（HR 0.48）。EMA将阿替利珠单抗的批准限制在PD-L1≥50%，而FDA批准为PD-L1≥1%。帕博利珠单抗在KEYNOTE-091/PEARLS试验中显示，在总人群中改善DFS（HR 0.76），但PD-L1 TPS≥50%亚组未见显著差异（HR 0.82），OS亦无差异（HR 0.87）。该药获FDA批准用于IB–IIIA期NSCLC的辅助治疗，不限PD-L1状态。辅助靶向治疗方面，ADAURA试验确立了奥希替尼在EGFR突变阳性患者中辅助治疗三年的标准地位，24个月DFS率达90%（HR 0.17），OS获益显著（HR 0.20）。ALINA试验则确立了阿来替尼在ALK阳性可切除NSCLC中辅助治疗24个月的新标准，2年DFS率达93.8%（HR 0.24）。其他辅助免疫治疗试验方面，BR31试验（度伐利尤单抗）未显示DFS或OS的显著改善，ANVIL试验（纳武利尤单抗）正在进行中，ALCHEMIST项目则是一组正在进行的随机临床试验。

3.2 新辅助治疗

2018至2022年间，多项II期试验确立了免疫治疗在新辅助治疗中的安全性。2022年，纳武利尤单抗成为首个获批准联合含铂双药化疗用于可切除IB（≥4 cm）–IIIA期NSCLC的免疫药物，CheckMate 816试验显示其改善EFS（中位31.6 vs. 20.8个月；HR 0.63），且不受PD-L1表达影响。4年更新数据显示，纳武利尤单抗联合化疗在IIIA期患者中EFS获益尤为显著（中位43.8 vs. 18.4个月；HR 0.66），并观察到持续的OS获益趋势（HR 0.71）。该试验中15.6%的患者因治疗取消手术。

3.3 围手术期治疗

纳武利尤单抗、度伐利尤单抗和帕博利珠单抗均于2023至2024年间获FDA和EMA批准用于可切除IIA–IIIB期NSCLC的围手术期治疗。CheckMate-77T试验显示围手术期纳武利尤单抗的18个月EFS率为70.2% vs. 50.0%（HR 0.58）。KEYNOTE-671试验显示围手术期帕博利珠单抗的36.6个月EFS率为47.2% vs. 18.3%（HR 0.59），OS未达到 vs. 52.4%（HR 0.72）。AEGEAN试验显示围手术期度伐利尤单抗的EFS为73.4% vs. 64.5%（HR 0.68），pCR为17.2% vs. 4.3%。三项试验均采用第8版AJCC分期系统，均纳入不限PD-L1表达水平的患者。CheckMate-77T排除了EGFR突变或ALK重排患者，AEGEAN中7.7%携带ALK或EGFR改变的患者被排除在ITT分析之外，KEYNOTE-671中4.1%的患者携带EGFR突变。NEOTORCH试验探索了特瑞普利单抗在III期围手术期治疗中的应用，但该药目前尚未获FDA批准。多项正在进行的试验正在探索围手术期靶向治疗，包括Geometry-N（MET）、LIBRETTO-432（RET）、NAUTIKA（BRAF V600E、KRAS G12C、NTRK、RET、ROS1）以及LUN-109和NeoCOAST-2等。

3.4 抗体药物偶联物在早期NSCLC中的研究性作用

抗体药物偶联物（ADCs）通过将靶向肿瘤抗原的抗体与细胞毒性载荷经可裂解连接子偶联，实现选择性细胞内药物释放，并通过旁观者效应杀伤邻近抗原低表达细胞。在辅助治疗领域，TROPION-Lung12试验正在评估Dato-DXd联合rilvegostomig用于切除后ctDNA阳性或高危病理学I期肺腺癌患者。在新辅助治疗领域，NeoCOAST-2 II期平台试验中，Dato-DXd联合铂类化疗和度伐利尤单抗在可切除IIA–IIIB期NSCLC中取得了最高的pCR率（35.2%）。HERCULES试验正在评估trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2改变疾病新辅助治疗中的应用。这些试验均尚未报告成熟的DFS、EFS或OS数据。

4. 讨论

4.1 辅助ICIs的作用机制与临床影响

ICIs通过阻断抑制性检查点相互作用恢复抗肿瘤T细胞活性。抗PD-1和抗PD-L1药物阻断肿瘤细胞利用的PD-1/PD-L1轴，而抗CTLA-4药物在淋巴结中的启动阶段发挥作用。在辅助治疗中，ICIs被假设通过维持活化、具有记忆能力的T细胞库来清除完全切除后残留的微小残留病和微转移灶，这一从反应驱动到清除驱动的免疫活性转变，解释了为何DFS而非客观缓解率是可切除NSCLC试验的主要终点，以及为何PD-L1表达在此情境下作为生物标志物的表现不如晚期疾病中可预测。

4.2 新辅助治疗与手术加辅助免疫治疗的比较

辅助治疗在肿瘤及其抗原负荷已被手术切除后才给药，未利用完整肿瘤存在时进行免疫启动的机会。新辅助免疫治疗通过在体内原位治疗肿瘤和区域淋巴结，可激发更强、更广泛的全身免疫反应。但新辅助治疗的免疫效应不仅限于PD-1/PD-L1轴，肿瘤微环境中存在多种免疫抑制机制可能影响治疗反应。放射学缓解、病理缓解和ctDNA动力学反映肿瘤生物学的不同方面，应视为互补而非可互换的指标。新辅助治疗还具备肿瘤降期、改善可切除性和术前耐受性等优势。由于手术仍是根治性治疗的基石，需考虑治疗相关手术延迟或取消的风险，约15–24%的患者可能无法在诱导治疗后接受手术。在IB–IIA期疾病中，隐匿性全身性疾病风险相对较低，避免治疗延迟至关重要，因此通常首选直接手术。而在IIB、IIIA–IIIB期疾病中，预后较差，微转移性疾病控制尤为重要，不完全切除风险也更高，新辅助免疫治疗一般不损害手术可行性，并可能改善全身性疾病控制。

4.3 如何选择辅助治疗

在切除的IB和IIIA期NSCLC中，辅助化疗提供约5%的五年绝对生存获益，以顺铂为基础的双药化疗仍是标准方案，并作为后续免疫治疗的基础。奥希替尼和阿来替尼分别作为EGFR突变和ALK阳性疾病的辅助单药治疗显示出优效性。免疫治疗在此类患者中通常禁用，因联合EGFR-TKI会显著增加免疫介导毒性风险，且无额外疗效获益。EGFR阳性可切除NSCLC的推荐方案为术后奥希替尼治疗三年。对于EGFR和ALK阴性的切除后II期和IIIA期患者，辅助免疫治疗决策由PD-L1表达指导。PD-L1≥1%的肿瘤可能从阿替利珠单抗中获益，PD-L1表达越高DFS改善越大。帕博利珠单抗的获益主要用于PD-L1阴性或未知的肿瘤。高PD-L1表达并非唯一决定因素，疾病分期和试验代表性也需考虑。IMpower010的ITT分析未纳入IB期患者，而KEYNOTE试验纳入了IB期患者。鉴于IMpower010中III期患者代表性更高，阿替利珠单抗在III期PD-L1阳性患者中常被优先选择。安全性方面，帕博利珠单抗和替利珠单抗的≥3级毒性发生率分别约为34%和22%，但不应据此解读为某一检查点抑制剂本质上更安全。总体而言，EGFR阳性肿瘤首选奥希替尼三年，ALK阳性肿瘤接受阿来替尼两年，免疫治疗通常排除。对于ALK阴性、EGFR野生型肿瘤，PD-L1≥50%的患者可考虑阿替利珠单抗，III期疾病中PD-L1<50%时也可考虑；帕博利珠单抗适用于PD-L1阴性或未知的肿瘤，尤其在IB（≥4 cm）和II期疾病中，在III期中的作用较有限。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为检测分子残留病（MRD）和预测复发风险的工具正在兴起，术后ctDNA阳性与显著更差的DFS和OS相关，但其预测效用尚未确立，ctDNA指导的治疗策略仍需前瞻性验证。

4.4 围手术期与新辅助治疗方案的比较

围手术期治疗结合了术前免疫启动和术后免疫监视。真实世界研究对辅助免疫治疗的必要性提出质疑，其影响可能有限且难以解读。对于偏好较短免疫治疗暴露的患者，如合并自身免疫性疾病者，新辅助治疗可能更受青睐，因其仅需三个周期。在缺乏头对头试验的情况下，倾向评分加权分析和患者水平荟萃分析正在进行中。围手术期纳武利尤单抗显示出更大的EFS获益，但术后纳武利尤单抗的具体贡献仍不确定，尤其在实现pCR或MPR的患者中。残余存活肿瘤（%RVT）是新辅助免疫治疗患者中近期研究的不良预后标志物。在CheckMate 77T分析中，实现pCR的患者EFS获益更为显著（HR 0.32），未实现pCR者为HR 0.73。ctDNA清除可作为评估手段，未实现pCR或持续ctDNA阳性的患者可能从继续术后治疗中获益。三项III期围手术期试验一致显示EFS的绝对获益，III期NSCLC患者获益最大。AEGEAN试验中N2患者的EFS获益更显著（HR 0.46 vs. 非N2患者HR 0.6）。第9版TNM分期将T1N1疾病重新分类为IIA期，扩大了可能从围手术期全身治疗中获益的患者群体。围手术期试验中免疫治疗的有效性与PD-L1状态无关。在PD-L1<1%的患者中，围手术期纳武利尤单抗的EFS曲线明显分离（HR 0.51），而在PD-L1≥1%的患者中曲线接近（HR 0.86），提示辅助成分无显著额外获益。探索性分析提示，高风险患者如III期N2、PD-L1阴性或未实现pCR者，可能从完整的围手术期方案中获益更多。

4.5 围手术期方案的选择

三种药物联合化疗的≥3级治疗相关不良事件发生率相似，约为40–45%，主要由化疗驱动。方案选择基本不受不良事件或PD-L1状态影响。KEYNOTE-671的事后分析显示在特定人群（>65岁、东亚人群、不吸烟者或PD-L1<1%）中获益甚微。监管差异仍然存在，纳武利尤单抗在欧洲的使用限于PD-L1阳性肿瘤。纳武利尤单抗是唯一拥有新辅助单药支持数据的检查点抑制剂，允许在术后根据个体反应选择停止或继续治疗，因此作者在该情境下倾向于选择纳武利尤单抗。

4.6 应采用的指导性治疗方法

研究提出的治疗流程首先要求通过NGS进行全面的生物标志物评估（如EGFR突变、ALK重排）和通过免疫组织化学（IHC）评估PD-L1表达。对于携带EGFR或ALK改变的患者，应优先考虑直接手术，随后进行适当的辅助靶向治疗。对于无可操作改变的患者，治疗决策由PD-L1表达指导。PD-L1≥50%的肿瘤，辅助免疫治疗获益促使先行手术。PD-L1≥1%时，手术加辅助阿替利珠单抗可获益。由于缺乏成熟的OS获益，目前不常规推荐辅助帕博利珠单抗。对于IB–IIA期疾病，直接手术仍是首选。在IIB–IIIA期和部分IIIB期疾病中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗3–4个周期是有效选择。接受新辅助治疗的患者中，PD-L1≥1%且实现pCR后停止免疫治疗的探索性分析显示EFS良好，但术后免疫治疗能否安全省略仍是研究性问题。ctDNA清除的患者可考虑降阶梯治疗，包括省略术后辅助治疗，但该策略仍属研究性质。

生物标志物用于治疗选择的局限性

pCR、MPR/%RVT、ctDNA和PD-L1反映肿瘤生物学的不同方面。PD-L1代表治疗前肿瘤-免疫微环境的特征而非缓解标志物。pCR和MPR是已确立的病理学终点，ctDNA-MRD目前仅具有预后价值，%RVT是研究性的组织病理学指标。pCR与ctDNA状态可能不一致，因此这些标志物目前不应被视为等效或单独用于证明治疗选择的合理性，需前瞻性验证后方可进入常规临床实践。

5. 结论

可切除NSCLC的治疗格局因免疫治疗的整合而显著演变，但手术仍是实现治愈的基石。对于IB–IIA期疾病，首选直接切除，随后根据PD-L1和分子状态进行辅助治疗。对于II–III期尤其是N2阳性疾病，围手术期化学免疫治疗提供显著获益。淋巴结负荷和分期是结局的关键决定因素，PD-L1状态在辅助治疗选择中起关键作用，而非围手术期方案。未实现pCR或PD-L1阴性的患者可考虑完整的围手术期策略。残余存活肿瘤和ctDNA清除等新兴生物标志物有望增强辅助治疗的个体化能力，但其在治疗选择中的作用需前瞻性验证。