《Cancers》：Beyond Tumor-Intrinsic STAT3: Integrating Metabolic and Immune Communication in the Tumor Microenvironment of Cervical, Ovarian, and Endometrial Cancers
简单总结：宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是生物学上异质性的疾病，其肿瘤进展不仅受恶性细胞影响，还受周围肿瘤微环境影响。这一复杂环境由免疫细胞、基质细胞、血管和代谢因子组成，这些成分与肿瘤细胞持续通讯，促进免疫抑制、治疗抵抗和疾病进展。越来越多的证据将信号转导与转录激活因子3（STAT3）确定为多区室且相互作用的信号枢纽，可在多个细胞区室中整合炎症、代谢和基质信号。在本综述中，研究人员探讨了STAT3如何在这三种恶性肿瘤中促进肿瘤-微环境通讯，特别关注肿瘤代谢与免疫调节之间的相互作用。研究人员还讨论了靶向STAT3的新兴治疗策略，并强调了与疾病异质性、生物标志物开发和患者分层相关的挑战，这些挑战必须加以解决才能成功实现临床转化。
摘要：宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌包含生物学上截然不同的恶性肿瘤，在分子改变、代谢依赖性、免疫景观和治疗反应方面具有显著异质性。尽管手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗取得了进展，但这些癌症仍是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因。信号转导与转录激活因子3（STAT3）在这些肿瘤类型中经常被激活，其生物学和临床相关性因疾病背景、组织学亚型和分子特征而异。除了调节增殖、存活、血管生成和干性的肿瘤内在功能外，STAT3还参与恶性细胞与肿瘤微环境（TME）之间的动态相互作用，整合炎症、代谢和基质信号。持续性STAT3激活与免疫抑制性改变相关，涉及巨噬细胞极化、髓源性抑制细胞扩增、树突状细胞功能障碍、调节性T细胞积累和细胞毒性淋巴细胞活性受损，尽管这些效应的程度和机制因肿瘤类型和实验背景而异。代谢改变，包括糖酵解增强、乳酸积累和缺氧，可能进一步与STAT3依赖性信号传导相互作用，并影响肿瘤与基质或免疫区室之间的通讯。在本综述中，研究人员将STAT3视为连接宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌中肿瘤代谢与免疫调节的信号节点，同时强调疾病和亚型特异性差异。研究人员总结了关于STAT3介导的肿瘤-微环境通讯的现有证据，并讨论了新兴的STAT3靶向治疗策略。最后，研究人员强调了与生物异质性、缺乏经过验证的预测性生物标志物以及患者分层相关的挑战，这些挑战目前限制了STAT3导向方法的临床转化。
1. 引言
妇科癌症包含一组起源于女性生殖道的异质性恶性肿瘤，包括宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、外阴癌和阴道癌。尽管其流行病学、分子驱动因素和临床行为差异显著，但总体而言，它们是全球女性癌症发病率和死亡率的主要原因之一。本综述聚焦于宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌，因为这些癌症中关于STAT3介导的代谢、免疫和基质通讯的证据更为丰富。宫颈癌在低收入和中等收入国家仍是最常诊断的恶性肿瘤之一，HPV疫苗接种和筛查项目的可及性有限持续导致高死亡率。相反，子宫内膜癌在发达国家占主导地位，其发病率随肥胖和代谢紊乱而上升，而卵巢癌因无症状进展、晚期诊断和频繁的治疗耐药，导致其占妇科癌症相关死亡的比例过高。
尽管存在这些差异，宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌共享若干促进疾病进展的生物学特征，包括慢性炎症、代谢适应、免疫逃逸以及肿瘤细胞与周围微环境之间的广泛通讯。越来越多的证据表明，这些过程并非独立发展，而是来源于恶性细胞、基质细胞群和浸润免疫细胞之间的持续相互作用。因此，理解协调这些相互作用的分子通路已成为开发更有效治疗策略的核心目标。
在这些通路中，STAT3引起了广泛关注。STAT3最初被表征为细胞因子和生长因子下游激活的转录因子，现已被认为是与癌症进展相关的众多生物学过程的重要调节因子，包括细胞增殖、凋亡抵抗、上皮-间质转化、血管生成、侵袭和干性。多种实体瘤和血液恶性肿瘤中均有STAT3组成性激活的报道，其中STAT3活性升高常与不良临床结局和常规治疗耐药相关。因此，STAT3作为治疗靶点的研究价值得到了充分证实。在过去二十年中，大量研究致力于开发通过多种方法抑制STAT3信号的策略，包括上游激酶抑制、破坏STAT3二聚化、反义寡核苷酸以及最近的靶向蛋白降解。分子病理学的并行进展已证明STAT3在特定宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌背景下持续激活，尽管STAT3激活的程度和生物学意义可能因组织学和分子亚型而异。然而，越来越多的证据也凸显了STAT3生物学的显著复杂性。STAT3影响的许多生物学过程——包括炎症、代谢重编程、免疫抑制和血管生成——受涉及NF-κB、PI3K/AKT、HIF-1α、MAPK和TGF-β等的相互连接的信号网络调节。这些通路并非独立运作，而是广泛合作，产生强大的调节回路，使肿瘤能够适应环境压力同时抵抗治疗干预。在该网络中，STAT3占据了一个特别值得关注的地位，因为其激活超出恶性上皮细胞，涵盖构成肿瘤微环境的多种基质和免疫细胞群。这一更广泛的视角改变了肿瘤学中对STAT3的看法。最近的研究不再仅仅将STAT3视为肿瘤细胞信号通路，而是支持其参与恶性细胞、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞、髓系细胞群和淋巴细胞之间的相互通讯。其结果是一个动态信号网络，其中持续的STAT3激活可能有助于在整个肿瘤微环境中维持慢性炎症、代谢适应和免疫功能障碍。
代谢重编程是该网络的重要组成部分。虽然葡萄糖代谢改变传统上被视为恶性细胞的标志，但越来越多的研究认识到代谢物可作为信号分子影响免疫细胞分化和功能。乳酸积累、缺氧、营养竞争和氨基酸代谢改变共同通过涉及多种信号通路（包括STAT3）的机制塑造肿瘤的免疫景观。因此，代谢不应仅被视为恶性转化的结果，而应被视为肿瘤-微环境通讯的积极参与者。
这些观察结果与宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌特别相关，因为这些肿瘤类型的局部微环境组成差异显著。卵巢癌通常在腹膜生态系统中发展，晚期疾病常以恶性腹水、丰富的髓系浸润和深度代谢改变为特征，尽管并非所有患者均存在腹水，且相当比例的患者表现为实体腹膜或腹膜外疾病。重要的是，卵巢癌包含生物学上不同的组织学亚型，本综述中讨论的大部分机制证据来自特定亚型或实验模型，而非将卵巢癌视为单一实体。宫颈癌在持续性HPV感染、慢性炎症和进行性免疫重塑的背景下演变。子宫内膜癌同样具有分子异质性，分子亚型差异可能影响免疫组成、代谢依赖性和STAT3信号的相关性。分子表征已确定四个主要亚组：POLE突变型（POLEmut）、错配修复缺陷型（MMRd）、无特定分子谱型（NSMP）和p53异常型（p53abn），这些亚组在基因组特征、临床行为及预后方面存在显著差异。这些分子差异也与肿瘤免疫微环境的显著异质性相关，POLEmut和MMRd肿瘤通常表现出更强的免疫浸润，而p53abn和NSMP肿瘤更常观察到免疫低表型，尽管每个分子亚组内部也存在相当大的变异。与此同时，子宫内膜癌与代谢失调状态密切相关，特别是肥胖和胰岛素抵抗，这可能为肿瘤发展和进展提供不同的代谢背景。因此，STAT3相关的炎症、免疫和代谢程序应在个体子宫内膜癌亚组的分子和生物学背景下进行解读，而非在整个疾病中统一外推。
在本综述中，研究人员在宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌肿瘤微环境的更广泛背景下讨论STAT3，并在可用时强调疾病和亚型特异性证据。研究人员首先总结典型和非典型STAT3信号，然后检查其在恶性区和基质区室中参与代谢适应和免疫调节的情况。随后讨论STAT3靶向治疗的最新进展，并提出将STAT3视为连接肿瘤代谢、免疫和基质相互作用的重要信号节点，为制定合理的联合策略提供了有用框架，同时认识到可能影响这些恶性肿瘤对STAT3导向干预反应的生物异质性。
2. STAT3：从信号通路到肿瘤微环境整合器
STAT3属于STAT转录因子家族，该家族包含七个结构相关的蛋白质（STAT1、STAT2、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6），调节胚胎发育、组织稳态、免疫反应和细胞分化。其中，STAT3因其在一系列实体瘤和血液恶性肿瘤中的持续激活而在肿瘤学中受到特别关注。虽然瞬时STAT3激活对正常生理反应至关重要，但组成性信号传导一直与肿瘤进展、免疫功能障碍和治疗耐药相关。
在生理条件下，STAT3激活由多种细胞外刺激引发，包括细胞因子、生长因子和激素。IL-6家族成员是研究最充分的激活剂，尽管干扰素、表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）、非受体酪氨酸激酶和GPCR相关信号也可导致STAT3激活。配体结合诱导受体寡聚化和Janus激酶（JAK）或受体相关酪氨酸激酶的激活，促进STAT3在酪氨酸705位点的磷酸化。磷酸化STAT3通过相互SH2结构域相互作用形成同源或异源二聚体，并迅速转位至细胞核，调节参与增殖、存活、血管生成、炎症和免疫调节的基因转录。STAT3信号受SOCS蛋白负调控，SOCS蛋白抑制JAK活性，而PIAS蛋白抑制STAT3依赖性转录。
除这一典型机制外，STAT3还发挥重要的非典型功能。丝氨酸727位点的替代磷酸化、乙酰化、甲基化和其他翻译后修饰影响转录活性、线粒体功能及与其他信号通路的相互作用。线粒体STAT3（mtSTAT3）调节氧化磷酸化、活性氧产生和细胞代谢，而非磷酸化STAT3（uSTAT3）通过与NF-κB等转录因子相互作用参与转录调控。这些非典型功能扩展了STAT3超越常规基因调控的生物学作用，并将细胞内生物能量学与适应性转录活性联系起来。在子宫内膜癌中，已在检测不到Y705磷酸化的情况下报道S727磷酸化，支持Y705非依赖性的STAT3活性模式。在子宫内膜癌细胞模型中，用HO-3867抑制S727磷酸化STAT3可降低肿瘤细胞活力并抑制肿瘤生长，支持S727依赖性STAT3信号在该恶性肿瘤中的功能作用。另一方面，在宫颈癌中，非典型STAT3活性似乎与典型信号更紧密交织，S727磷酸化常与Y705磷酸化同时发生，并与HPV相关信号和疾病进展相关。在铂耐药卵巢癌细胞中，Jagged1/Notch信号与STAT3 S727磷酸化增加以及上皮-间质转化增强和侵袭特性相关。调节Jagged1可改变S727磷酸化及这些表型，提示S727依赖性STAT3信号可能在此背景下导致铂耐药。
STAT3激活还与EMT相关变化有关，包括E-钙黏蛋白下调和波形蛋白等间充质标志物表达增加。这些效应已在卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌的实验模型中报道，尽管潜在机制和实验背景因恶性肿瘤而异。总的来说，典型和非典型STAT3信号可促成多种癌症相关表型。在以下讨论的宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌模型中，STAT3激活与肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和代谢适应相关，尽管特定表型和实验背景因恶性肿瘤和模型而异。在免疫细胞中，STAT3信号同样涉及巨噬细胞极化、树突状细胞功能障碍、髓源性抑制细胞扩增和抗肿瘤免疫受损。这种功能多样性反映了STAT3整合来自细胞因子、生长因子、代谢应激和其他信号网络信号的能力，将STAT3定位为肿瘤微环境内的中枢信号枢纽。
在卵巢癌模型中，STAT3激活与MMP-9和MMP-2表达正相关，而STAT3抑制不仅减少细胞迁移，还降低子宫内膜癌细胞的侵袭潜力。组成性STAT3激活还通过下调E-钙黏蛋白和上调波形蛋白等间充质标志物诱导上皮-间质转化（EMT），这在卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌中均有观察到。此外，STAT3直接调节血管内皮生长因子（VEGF）和缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）表达的转录激活因子，这在血管生成中发挥核心作用。抑制STAT3活性可降低survivin、VEGF和波形蛋白的表达，抑制耐药卵巢癌细胞的集落形成、活力、运动性和迁移。此外，体内实验表明，IL-6通过VEGF上调增加人宫颈癌细胞中的血管生成活性。
STAT3与其他信号网络之间的广泛交互在癌症中尤为重要。PI3K/AKT、MAPK、NF-κB、TGF-β和HIF-1α通路的激活常与STAT3信号同时发生，产生正反馈回路，加强炎症、代谢适应和治疗耐药。例如，IL-6介导的STAT3激活与NF-κB协同维持慢性炎症程序，而缺氧促进HIF-1α和STAT3的相互激活，增强血管生成和代谢重塑。同样，STAT3与PI3K/AKT信号之间的相互作用有助于肿瘤细胞存活，而与TGF-β信号的通讯影响上皮-间质转化、细胞外基质重塑和免疫抑制。这些相互作用凸显了在癌症中解读STAT3生物学的一个重要概念。通常归因于STAT3的生物学效应——包括增殖、血管生成、侵袭和免疫逃逸——并非该通路独有；相反，它们来源于多个相互连接的信号网络之间的协调活动。
2.1. STAT3在代谢重编程中的作用
代谢重编程是癌症的一个标志，其意义远超支持快速增殖肿瘤细胞的能量和生物合成需求。葡萄糖、谷氨酰胺和脂质代谢的改变持续重塑肿瘤微环境（TME），产生以缺氧、营养竞争、细胞外酸化和生物活性代谢物积累为特征的条件。这些代谢变化不仅影响恶性细胞，还影响基质和免疫细胞群，从而调节巨噬细胞极化、树突状细胞功能、淋巴细胞活性和成纤维细胞行为。
STAT3在这一代谢-免疫网络中占据重要位置，它整合环境线索与转录和线粒体反应，可能支持肿瘤适应。除其典型转录活性外，STAT3通过核和非典型线粒体功能调节细胞代谢。线粒体STAT3（mtSTAT3）有助于氧化磷酸化（OXPHOS）、活性氧（ROS）稳态和线粒体呼吸，而核STAT3促进参与糖酵解、低氧适应和代谢可塑性的转录程序。
谷氨酰胺代谢在癌症治疗中被广泛探索，最新证据强调STAT3与多种肿瘤中谷氨酰胺分解途径之间存在正调节环。一项近期研究表明，谷氨酰胺水平通过特异性调节STAT3通路与卵巢癌侵袭性相关。在高侵袭性OVCA细胞中，谷氨酰胺可用性对于维持STAT3在Y705和S727位点的磷酸化是必需的。此外，组成性活性STAT3的表达部分挽救了谷氨酰胺剥夺诱导的生长抑制，支持STAT3信号对谷氨酰胺可用性细胞反应的功能贡献。此外，线粒体STAT3可能通过非转录机制促进恶性细胞中的氧化还原稳态。除其基因组活性外，STAT3管理肿瘤转化典型的线粒体衍生活性氧（ROS）的产生升高。在侵袭性癌症模型中，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）有助于缓冲氧化应激，而抑制GSH合成揭示了与线粒体STAT3活性相关的脆弱性。
值得注意的是，在宫颈癌（SiHa和HeLa）和乳腺癌（MDA-MB-231）模型中的研究表明，STAT3也参与细胞对细胞外谷氨酰胺的反应，独立于典型Gln代谢协调细胞增殖。谷氨酰胺剥夺诱导代谢应激和生长停滞，而STAT3激活与通过调节包括HIF-1α和c-Myc在内的靶点实现细胞恢复相关。这些发现表明，生长因子介导的STAT3激活可能有助于细胞适应谷氨酰胺可用性改变，并可能影响针对谷氨酰胺摄取策略的反应，提示STAT3和Gln转运体的双重抑制可为这些恶性肿瘤提供更 robust 的治疗结果。
此外，STAT3可反式激活促进脂肪酸氧化的基因，这可能有助于氧化应激管理和氧化磷酸化。这些观察结果可能与STAT3与有氧糖酵解相关的证据看似矛盾；然而，这些代谢效应可能是背景依赖性的，并可能根据细胞状态和环境条件共存。值得注意的是，关于STAT3在妇科癌症中的线粒体作用的证据仍然有限。这一差距可能反映了研究区室特异性STAT3功能的研究数量相对较少，而非反对线粒体STAT3在这些恶性肿瘤中作用的证据。
2.1.1. 缺氧和代谢应激强化炎症信号
肿瘤的进行性生长不可避免地产生氧气可用性有限的区域，这是由于血管化不足和组织结构异常。细胞对缺氧的适应主要由缺氧诱导因子（HIF）协调，HIF调节血管生成、葡萄糖代谢、侵袭和细胞存活。然而，越来越多的证据表明，低氧适应依赖于HIF信号与炎症通路（包括持续性STAT3激活）之间的广泛相互作用。已在多种肿瘤模型中描述了HIF-1α与STAT3之间的相互调节。STAT3在低氧条件下有助于HIF-1α转录活性，而HIF依赖性细胞因子的产生进一步放大炎症信号，产生维持血管生成和代谢适应的正反馈回路。这种合作说明了代谢应激如何转化为超越单纯氧感知的协调转录程序。在卵巢癌中，缺氧尤为重要，因为快速扩张的腹膜种植和恶性腹水产生空间异质性氧梯度，影响肿瘤细胞和浸润白细胞。类似地，宫颈癌发展过程中进行性血管异常导致局部缺氧，进一步加强炎症信号。此外，在子宫内膜癌背景下，HIF-1α表达在肿瘤中显著高于正常子宫内膜组织，并与更高的组织学分级、淋巴结转移、肌层浸润和生存期缩短相关，表明缺氧信号在该肿瘤类型中也具有临床相关性。这些观察结果表明，缺氧不仅应被视为肿瘤生长的后果，还应被视为肿瘤微环境内细胞通讯的主动调节因子。
2.1.2. 乳酸：从代谢副产物到免疫调节介质
在肿瘤内积累的代谢物中，乳酸已成为肿瘤微环境最有影响力的调节因子之一。传统上被视为有氧糖酵解的产物，乳酸现在被认为是活性信号分子，能够影响血管生成、细胞外基质重塑、免疫细胞分化和治疗反应。高糖酵解活性加上有限的灌注导致许多实体瘤（包括卵巢癌和宫颈癌）中大量乳酸积累。乳酸通过单羧酸转运体（MCT1和MCT4）运输，允许相邻细胞之间连续代谢交换，同时促进细胞外酸化。这些环境变化影响肿瘤微环境的几乎所有成分，将改变代谢的生物学后果远远扩展到肿瘤细胞本身之外。
越来越多的证据表明，乳酸通过多种互补机制影响免疫细胞群。升高的细胞外乳酸损害树突状细胞分化，减少抗原呈递，限制细胞毒性T细胞活性，并有利于调节性免疫细胞群的发展。暴露于乳酸的巨噬细胞获得与组织重塑和免疫抑制相关的表型特征，包括IL-10、VEGF和其他介质的产生增加，进一步加强慢性炎症。虽然这些反应涉及多种信号通路，包括HIF-1α、GPR81介导的信号和NF-κB，但持续性STAT3激活似乎参与协调与免疫抑制性巨噬细胞极化相关的许多下游转录程序。
这些观察结果与宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌尤为相关。卵巢癌腹水含有高浓度乳酸以及丰富的免疫抑制性髓系细胞，为持续性炎症信号和抗肿瘤免疫受损创造了有利条件。在宫颈癌中，HPV驱动的代谢重编程进一步促进乳酸产生，而慢性炎症维持能够强化STAT3活性的细胞因子网络。此外，在子宫内膜癌中，肿瘤细胞表现出有氧糖酵解和乳酸释放增加，这驱动肿瘤相关巨噬细胞的M2极化；这种M2极化与深部肌层浸润和晚期肿瘤分期相关。这些乳酸刺激的M2巨噬细胞分泌高水平的IL-6，促进子宫内膜癌的上皮-间质转化、血管生成和侵袭性。阻断IL-6信号以及抑制限速糖酵解酶LDHA，在体外和异种移植小鼠模型中均能减少这些效应，且与顺铂联合使用进一步增强抗肿瘤反应。总之，这些发现表明乳酸不应仅被视为肿瘤生长的代谢后果，而应被视为连接代谢与免疫调节的信号网络的重要组成部分。乳酸并非孤立地激活STAT3，而是参与一个更广泛的信号网络，其中代谢、炎症和基质通路协同塑造细胞行为。
3. STAT3、肿瘤微环境与宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌中的免疫反应
3.1. 基质细胞放大肿瘤微环境中STAT3依赖性通讯
肿瘤微环境不仅由恶性细胞和浸润白细胞维持，还由积极促进肿瘤进展的广泛基质区室维持。癌症相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞、间皮细胞和脂肪细胞与邻近细胞持续交换细胞因子、生长因子、细胞外基质成分和代谢物，创建一个支持慢性炎症、组织重塑和免疫功能障碍的动态信号网络。基质细胞并非作为被动结构元件，而是积极影响肿瘤演变，并经常代表持续性STAT3激活的重要来源。
在基质细胞群中，CAFs已成为炎症性肿瘤微环境的主要调节因子。活化的成纤维细胞产生高水平的IL-6、CXCL12、VEGF、TGF-β和基质重塑酶，建立旁分泌信号回路，促进肿瘤细胞增殖、上皮-间质转化（EMT）、血管生成和治疗耐药。IL-6尤为重要，因为它有助于恶性细胞和邻近基质细胞群中持续的JAK/STAT3激活，加强逐渐独立于起始致癌事件的炎症反馈回路。
CAFs的贡献在卵巢癌中显得尤为重要，其中通过腹膜的进展导致广泛的基质重塑，包括大量癌相关成纤维细胞的积累，这些细胞主要来源于间皮-间质转化，伴随疾病进展和整个腹腔的转移播散。除产生炎症细胞因子外，CAFs还修饰细胞外基质的硬度和组织，影响肿瘤细胞侵袭和免疫细胞运输。在宫颈癌中也报道了类似观察结果，其中成纤维细胞激活有助于HPV相关癌变过程中宫颈基质的进行性重塑。此外，在子宫内膜癌模型中，CD146阳性CAF亚群同样维持STAT3信号：CD146+ CAF衍生的IL-10激活肿瘤细胞中的JAK1/STAT3通路，促进血管生成和血管生成拟态，并与不良预后相关。尽管妇科恶性肿瘤中基质区室的组成不同，但涉及STAT3的慢性炎症信号是与疾病进展相关的共同特征。
内皮细胞也积极参与这一通讯网络。除血管生成作用外，活化的内皮细胞调节白细胞募集、血管通透性和局部细胞因子梯度。VEGF驱动的血管生成常与持续性STAT3激活相关，产生结构异常的血管系统，导致缺氧、药物递送不均、高间质压力和免疫细胞浸润受损。这些血管异常进一步加强代谢应激和炎症信号，说明了基质重塑与免疫调节之间的密切关系。
总的来说，这些观察结果表明，基质细胞不应仅被视为肿瘤微环境的支持元素。相反，它们积极参与维持慢性炎症并影响免疫浸润组成和功能的相互信号回路。在这些网络中，STAT3有助于整合来自恶性区和基质区室的炎症和代谢信号。
3.2. 髓系细胞：代谢与免疫抑制之间的中枢界面
巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞和髓源性抑制细胞根据细胞因子可用性、氧张力和营养组成不断调整其表型，使其对肿瘤微环境中发生的变化高度敏感。因此，这些细胞群在连接代谢适应和免疫调节方面占据中心位置。在TME中，STAT3促进M2样巨噬细胞分化，诱导髓源性抑制细胞动员，驱动树突状细胞的耐受性表型同时损害其成熟，刺激血管生成和上皮-间质转化。此外，STAT3转录靶点如精氨酸酶1、PD-L1（程序性死亡配体1）、IDO（吲哚胺-2,3-双加氧酶）和VEGF是该因子控制TME的部分机制。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌肿瘤微环境中的突出成分，尽管其丰度和功能状态因肿瘤类型和疾病背景而异。巨噬细胞并非以离散的M1或M2亚群存在，而是表现出显著的功能可塑性，经常获得由局部微环境塑造的中间激活状态。暴露于IL-6、IL-10、TGF-β、CSF-1、乳酸和缺氧共同促进与组织重塑、血管生成和适应性免疫反应抑制相关的表型。
在宫颈癌中，肿瘤来源的IL-6和前列腺素E2诱导M2极化，这与PD-L1表达和不良预后相关。在卵巢癌细胞中，有证据表明STAT3是串扰机制的一部分，其中肿瘤细胞诱导M2表型，以CD163、IL-6和IL-10表达为特征，依赖于STAT3活性，而巨噬细胞又通过Cyclin D1表达促进细胞增殖。此外，巨噬细胞常构成恶性腹水中的主要免疫细胞群之一。这些细胞产生支持肿瘤生长的细胞因子和生长因子，同时限制有效的抗肿瘤免疫。重要的是，这些观察结果强化了STAT3在更广泛的调节网络中发挥作用，而非作为巨噬细胞行为的孤立决定因素的概念。
髓源性抑制细胞（MDSCs）进一步促进了这种免疫抑制景观。在卵巢癌和宫颈癌中均报道了MDSC扩增，并与晚期疾病、T细胞反应受损和不良临床结局相关。多种炎症介质促进MDSC募集和激活，包括GM-CSF、G-CSF、IL-6和VEGF，其中许多通过STAT3交叉通路发出信号。一旦在肿瘤微环境中建立，MDSCs通过涉及精氨酸耗竭、活性氧产生、一氧化氮合成和免疫抑制性细胞因子分泌的机制抑制细胞毒性淋巴细胞功能。在子宫内膜癌患者中，MDSC扩增同样与全身炎症反应相关，包括血小板增多、白细胞增多和中性粒细胞增多，并与抗肿瘤免疫受损相关。
树突状细胞同样受肿瘤微环境代谢和炎症特征的影响。持续暴露于IL-6、VEGF和乳酸会损害树突状细胞成熟、抗原呈递和向引流淋巴结的迁移，减少有效适应性免疫反应的诱导。实验研究表明STAT3有助于维持未成熟或耐受性树突状细胞表型，尽管这些效应受包括缺氧和代谢应激在内的额外环境因素强烈影响。因此，树突状细胞功能的改变应被解释为整合信号的结果，而非单独STAT3激活。
中性粒细胞在卵巢癌中也引起越来越多的关注，中性粒细胞浸润增加和中性粒细胞与淋巴细胞比值升高与不良预后相关。与其他髓系细胞群一样，中性粒细胞响应肿瘤微环境中的炎症细胞因子和代谢改变而发生功能重编程。虽然STAT3对中性粒细胞生物学的确切贡献仍未完全了解，但证据表明STAT3信号影响中性粒细胞存活、募集和炎症介质产生，进一步说明其参与髓系区室的多个组成部分。此外，最新证据表明STAT3是中性粒细胞在TME中发挥耐受性机制的一部分。
综合来看，这些观察结果将髓系细胞定位为连接代谢适应与免疫抑制的关键界面。这些细胞群并非独立响应孤立的细胞因子或代谢物，而是整合多种环境信号，共同塑造抗肿瘤免疫。由于STAT3参与这些相互连接的通路中的若干通路，调节其活性不仅可能影响肿瘤细胞，还可能影响更广泛的免疫景观。
3.3. 适应性免疫：STAT3在TME中塑造T细胞功能
抗肿瘤免疫的有效性取决于适应性免疫细胞识别和消除恶性细胞的能力。然而，T细胞反应在以慢性炎症、代谢应激、缺氧和持续抗原暴露为特征的微环境中发展，这些条件逐渐损害效应功能，同时有利于免疫耐受。适应性免疫功能障碍并非源于单一免疫抑制机制，而是反映了肿瘤进展过程中多种基质、代谢和炎症信号同时作用的累积影响。
在这些机制中，细胞因子信号通路的慢性激活已成为T细胞分化的重要决定因素。持续暴露于IL-6、IL-10和TGF-β会改变效应性和调节性淋巴细胞群之间的平衡，而持续抗原刺激促进进行性功能耗竭，其特征是增殖能力降低、细胞因子产生减少和抑制性受体表达增加。STAT3与调节性T细胞（Tregs）之间的关系说明了这种复杂性。多项研究将组成性STAT3激活与免疫抑制性淋巴细胞群的募集或维持增加相关联，尽管所涉及的机制因肿瘤类型而异且仍不完全清楚。重要的是，Treg积累很少仅依赖STAT3信号，而是反映了肿瘤微环境中炎症细胞因子、趋化因子和代谢介质的协调活动。
细胞毒性CD8+ T淋巴细胞同样受肿瘤微环境代谢特征的影响。营养剥夺、缺氧和细胞外酸化共同损害T细胞活化和效应功能，同时限制增殖和细胞因子产生。乳酸积累受到特别关注，因为升高的细胞外浓度降低T细胞运动性，干扰糖酵解代谢并降低细胞毒性活性。虽然这些效应涉及多种分子通路，但STAT3介导的炎症信号有助于维持有利于T细胞功能障碍的免疫抑制环境。
自然杀伤（NK）细胞在卵巢癌肿瘤进展过程中经历功能改变。在晚期疾病中，已报道细胞毒性降低、细胞因子产生受损和NK细胞浸润减少，并与免疫抑制性肿瘤微环境相关。与T淋巴细胞类似，NK细胞活性受细胞因子、代谢物和基质相互作用的影响，这些共同塑造局部免疫景观。STAT3并非孤立地直接作用于NK细胞，而是有助于决定肿瘤内NK细胞激活和持久性的更广泛炎症环境。
这些观察结果凸显了肿瘤免疫学的一个重要原则。适应性免疫抑制并非由独立作用的单一信号通路产生，而是来源于肿瘤细胞、基质细胞和先天免疫细胞之间的持续通讯。在该网络中，STAT3参与若干调节回路，共同影响淋巴细胞募集、分化和功能，加强了肿瘤-微环境通讯的相互关联性。
4. STAT3：微生物失调与妇科肿瘤促进性炎症之间的潜在信号汇聚节点
女性生殖道（FRT）微生物群已成为妇科健康的重要调节因素。虽然健康育龄女性下生殖道（阴道和宫颈）的特征是以乳杆菌属为主的低多样性微生物环境，但上生殖道（子宫、输卵管和卵巢）含有显著较低的微生物生物量和较大的微生物多样性。健康的微生物群支持黏膜屏障功能并帮助调节宿主免疫，而失调可能损害屏障完整性并破坏免疫和代谢稳态。这些改变可能促进慢性炎症和细胞因子产生。因此，癌变可能间接源于宿主对失调微生物群、病原生物和/或病原体的防御反应改变，促进妇科癌症发展。然而，重要的是，现有证据支持微生物改变与肿瘤相关炎症过程之间的关联，但尚未建立微生物群驱动的致癌机制。
在宫颈癌中，从低级别病变进展为高级别鳞状上皮内病变（HSIL）和浸润性宫颈癌（ICC）与乳杆菌耗竭和阴道微生物多样性增加相关。特定厌氧菌类群已被确定为HSIL和ICC的潜在生物标志物，特别是Sneathia、Anaerococcus tetradius和Peptostreptococcus anaerobius。相反，L. crispatus优势与高危型HPV清除和发育不良病变的自发消退相关。尽管流行病学研究一致将阴道失调与HPV持续感染和宫颈肿瘤联系起来，但HPV与阴道微生物群之间双向相互作用的机制仍未完全了解。实验研究进一步证明了HPV16与阴道微生物群之间的双向相互作用。HPV16可通过下调支持乳杆菌生长的宿主黏膜固有肽来改变阴道微生物环境，而器官型模型表明HPV16阳性宫颈上皮可增强Sneathia vaginalis在细菌暴露后的持久性。然而，这些相互作用是否直接促进HPV持续感染或驱动宫颈癌变仍待充分确定。
在子宫内膜癌中，生殖道微生物群的改变，包括Atopobium vaginae和Porphyromonas somerae的共现，特别是在阴道pH异常（>4.5）的情况下，与子宫内膜增生和癌症相关。实验研究为这些细菌的潜在功能作用提供了进一步支持：Porphyromonas somerae在17β-雌二醇存在下表现出增强的生长，并可在体外侵入子宫内膜腺癌细胞，而A. vaginae和Porphyromonas spp.已被证明可诱导子宫内膜上皮细胞的促炎反应。
在卵巢癌中，肿瘤组织中已鉴定出不同的微生物特征，包括Brucella、Mycoplasma和Chlamydia等微生物的富集。与此同时，一项多中心病例对照研究确定了卵巢癌与以乳杆菌丰度降低为特征的宫颈阴道微生物群之间的关联，表明卵巢癌可能伴随局部微生物群落的改变，特别是在50岁以下女性中。总之，这些发现表明不同生殖道部位的微生物改变与卵巢癌之间存在关联。
与STAT3的潜在机制联系可能涉及微生物产物诱导的炎症信号。通过模式识别受体（包括Toll样受体）识别微生物成分可激活NF-κB并促进IL-6等细胞因子的产生，IL-6是JAK/STAT3信号的既定上游激活剂。与该通路一致，IL-6/STAT3信号已被证明可促进宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌中的肿瘤相关表型。在宫颈癌中，HPV驱动的NF-κB激活诱导IL-6产生和随后的STAT3激活，支持肿瘤细胞增殖和存活。在子宫内膜癌中，IL-6依赖性STAT3激活促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，而抑制该通路可减弱这些效应。重要的是，实验证据在卵巢癌中提供了微生物产物与该通路之间的直接联系：LPS处理的癌症相关成纤维细胞激活NF-κB并分泌IL-6，通过JAK2/STAT3信号促进卵巢癌细胞恶性程度。
总之，这些发现支持一个模型，即失调或暴露于微生物产物可能产生汇聚于IL-6/JAK/STAT3信号的炎症信号，从而影响促肿瘤细胞反应。然而，该微生物群-IL-6-STAT3轴对妇科癌变的因果贡献仍有待在体内证实。
5. STAT3靶向治疗的临床转化
支持STAT3作为治疗靶点的强有力生物学依据推动了过去二十年广泛的药物开发工作。然而，将该依据转化为有效的临床疗法已被证明具有挑战性，反映了STAT3在肿瘤、免疫和基质区室中的背景依赖性功能，以及在实现足够靶点结合和治疗选择性方面的困难。这些挑战导致了多种调节STAT3信号的方法的发展，从上游调节因子（如JAK1/2）的间接抑制，到直接STAT3抑制剂、反义寡核苷酸和靶向蛋白降解剂。由于这些策略在分子特异性和生物学后果方面存在显着差异，在解释其临床前和临床证据时，区分直接STAT3靶向与间接通路调节至关重要。
5.1. 靶向STAT3通路的治疗策略
已开发多种互补方法来调节STAT3信号，从间接通路抑制到直接STAT3阻断和靶向蛋白降解。早期策略侧重于通过阻断上游激酶（特别是JAK家族成员）间接抑制STAT3。虽然JAK抑制可降低STAT3磷酸化，但JAK蛋白调节多种细胞因子和生长因子通路，因此其抑制影响超出STAT3的信号网络。因此，对JAK抑制剂的反应不能特异性地归因于STAT3阻断。随后的策略试图通过阻止SH2结构域介导的二聚化来更直接地抑制STAT3，从而阻断核转位和转录活性。虽然几种小分子在临床前表现出令人鼓舞的活性，但特异性、药代动力学和细胞内靶点结合相关的局限性减缓了临床转化。反义寡核苷酸提供了一种替代策略，通过降低STAT3表达而非直接抑制其活性。最近，靶向蛋白降解剂引入了通过促进STAT3泛素化和蛋白酶体降解的不同治疗概念。总之，这些策略说明了STAT3靶向治疗从间接通路调节向越来越直接和持续的靶点抑制的演变。
5.2. STAT3靶向治疗的临床开发
STAT3靶向治疗的临床开发提供了药理学靶点结合和生物学活性的重要证据，但临床疗效总体温和且在不同肿瘤类型和治疗环境中存在异质性。直接STAT3抑制剂的早期临床经验暴露了若干药理学障碍。OPB-31121是一种口服STAT3抑制剂，在晚期实体瘤患者的I期研究中评估，显示出有限的抗肿瘤活性和不利的药代动力学特征。未观察到客观缓解，患者间药物暴露差异显著，药代动力学发现提示相对于临床前模型中与抗肿瘤活性相关的浓度，暴露不足。OPB-51602随后提供了证据表明STAT3的药理学抑制可在难治性实体瘤患者中实现靶点调节，在外周血单核细胞中证明了STAT3 Y705磷酸化的抑制。然而，其临床开发受到胃肠道毒性和周围神经病变的限制，抗肿瘤活性有限。在另一项复发/难治性血液恶性肿瘤患者的I期研究中，OPB-51602与周围感觉神经病变、胃肠道毒性和代谢不良事件（包括乳酸性酸中毒）相关；未观察到客观缓解。
Danvatirsen（AZD9150）是一种靶向STAT3的反义寡核苷酸，已在多种临床环境中进行评估。反义介导的STAT3抑制提供了一种通过降低STAT3表达而非直接抑制其活性的不同方法。在一项评估danvatirsen联合durvalumab（抗PD-L1）治疗晚期胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和错配修复缺陷结直肠癌（MRD-CRC）的II期试验中，未观察到客观缓解。平行临床前分析进一步表明，danvatirsen介导的STAT3抑制影响胰腺星状细胞和髓系细胞群，但未一致逆转免疫抑制性肿瘤微环境，突出了在肿瘤微环境中靶向STAT3的复杂性。同样，danvatirsen联合acalabrutinib（一种不可逆共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂）在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中进行了评估，结果客观缓解率适中，中位缓解持续时间短。
更近期直接STAT3抑制的临床开发提供了更强的药理学靶点结合证据。TTI-101（前称C-188-9）是一种口服生物可利用的小分子抑制剂，结合STAT3 SH2结构域并抑制STAT3介导的转录。在首次人体I期研究（NCT03195699）中，64例晚期实体瘤患者接受了治疗。在41例可评估
