《Microorganisms》：Dietary Fructose and Early-Onset Colorectal Cancer: Metabolic, Microbial, and Translational Perspectives
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早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer, eoCRC）在全球范围内发病率持续上升，这引发了对可能促进其发生发展的可调控饮食暴露因素的关注。流行病学研究表明，高果糖摄入，尤其是来源于含糖饮料（sugar-sweetened b
早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer, eoCRC）在全球范围内发病率持续上升，这引发了对可能促进其发生发展的可调控饮食暴露因素的关注。流行病学研究表明，高果糖摄入，尤其是来源于含糖饮料（sugar-sweetened beverages, SSBs）和高果糖玉米糖浆（high-fructose corn syrup, HFCS）的果糖，与结直肠肿瘤及eoCRC相关。实验证据提示，果糖可能通过增强摄取与代谢、多元醇通路（polyol pathway）激活、糖酵解和脂质合成重编程、低氧适应以及肿瘤微环境相互作用等机制促进结直肠肿瘤发生。过量到达结肠的果糖还可能损害肠道屏障完整性，并改变肠道微生物组成及其代谢产物生成。临床前模型支持果糖具有独立于肥胖的直接促肿瘤效应，而人体机制和微生物组数据仍有限。本综述总结了目前关于果糖暴露与eoCRC关联的证据，并讨论了新兴的代谢、微生物和转化医学意义，同时强调了为确立因果关联及临床相关性所需解决的关键空白。
主体内容总结
1. 引言
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）传统上被认为是老年性疾病，但过去几十年全球流行病学模式发生显著变化，早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer, eoCRC），即50岁前确诊的CRC，发病率明显上升。2013年至2022年间，20–49岁人群CRC发病率每年增加约3%。遗传性癌症综合征和已知遗传易感性仅占eoCRC病例的少数，因此注意力转向环境与生活方式暴露，包括久坐行为、肥胖与代谢功能障碍、红肉和加工肉类摄入、超加工食品、吸烟、饮酒以及微生物源性致癌物暴露。其中，添加糖尤其是含果糖甜味剂的摄入增加受到关注。高果糖玉米糖浆（high-fructose corn syrup, HFCS）自20世纪70年代大规模进入美国食品供应，广泛用于含糖饮料（sugar-sweetened beverages, SSBs）和加工食品。当果糖摄入超过小肠吸收和代谢能力时，果糖可到达远端肠道，改变微生物生态、肠道屏障功能、微生物代谢产物产生和黏膜炎症反应。同时，CRC细胞可利用外源性和内源性果糖支持代谢重编程、增殖和存活。本综述综合了饮食果糖和HFCS暴露与结直肠癌发生的流行病学、临床前和转化证据，重点关注其对eoCRC的潜在意义。
2. 膳食果糖：吸收与生理代谢
2.1 膳食来源与肠道吸收
本综述中果糖指单糖本身；蔗糖是葡萄糖和果糖约等量的二糖；HFCS是游离葡萄糖和果糖的混合物，常用配方含约42%或55%果糖；SSBs指含添加热量甜味剂的饮料。美国膳食调查数据估算每日果糖平均摄入量约49 g，约占总能量10%，青少年和年轻成人（15–22岁）摄入量最高（55–75 g/天）。摄入后，果糖主要通过葡萄糖转运蛋白5（glucose transporter 5, GLUT5; SLC2A5）经小肠绒毛上皮细胞顶膜转运，并通过GLUT2（SLC2A2）释放入门脉循环。小肠在首过果糖代谢中发挥重要作用，但其能力有限，取决于果糖摄入剂量和速率。超过小肠吸收能力的果糖到达结肠并与肠道微生物相互作用。
2.2 食物来源和能量背景的影响
一项包含169项对照试验的荟萃分析显示，含果糖糖类的过量能量（尤其来自SSBs）增加体重，而能量匹配替代试验中未见总体效应。另一项包含155项对照比较的荟萃分析未发现能量匹配替代或去除研究对血糖结局的总体有害影响，但当糖类提供过量能量或能量摄入不受控制时，空腹胰岛素出现不良影响。效应因食物来源而异：完整水果通常无不良效应，而SSBs更常与不良结局相关。因此，含果糖糖类的效应应结合食物来源和能量平衡进行解读。
2.3 细胞内果糖代谢
在肠细胞和肝细胞中，果糖被酮己糖激酶（ketohexokinase, KHK）磷酸化为果糖-1-磷酸（fructose-1-phosphate, F1P），随后被醛缩酶B（aldolase B, ALDOB）裂解为糖酵解三碳中间产物（甘油醛和磷酸二羟丙酮），进入中心碳代谢，可参与糖酵解、糖异生和从头脂质合成。
2.4 内源性果糖生成与多元醇通路
果糖可经多元醇通路从葡萄糖内源性生成：醛糖还原酶（aldose reductase, AKR1B1）将葡萄糖转化为山梨醇，山梨醇脱氢酶（sorbitol dehydrogenase, SORD）将其氧化为果糖。正常血糖条件下，多元醇通路通量较低，占细胞葡萄糖利用不足3%。
2.5 果糖处理的代谢后果与肠–肝轴
果糖代谢与葡萄糖代谢存在根本差异：葡萄糖利用广泛分布于组织并受胰岛素依赖调节；果糖主要被肠道和肝脏清除，且代谢基本不依赖胰岛素。果糖代谢生成的三碳中间产物在磷酸果糖激酶-1（phosphofructokinase-1, PFK-1）调控点下游进入糖酵解，因此较少受PFK-1反馈调节限制，可为从头脂质合成（de novo lipogenesis, DNL）提供底物。逃逸小肠吸收的果糖经肠道微生物发酵生成乙酸，乙酸进入门脉循环并作为肝脏乙酰辅酶A和DNL的底物，从而将膳食果糖暴露与肠–肝轴的代谢改变联系起来。
3. 膳食果糖、含糖饮料与早发性结直肠癌
护士健康研究II中33,106名参与者的前瞻性分析显示，青春期总热量中来自果糖的占比每增加5%，高危结直肠腺瘤风险增加17%。另一项包含95,464名女性的队列中，成年期每日饮用≥2份SSBs与每周≤1份相比，eoCRC风险增加约2.2倍；青春期每日额外增加一份SSBs与eoCRC风险增加32%相关。部位方面，某些研究将SSBs和总果糖摄入增加与右侧结肠癌（盲肠至横结肠）发病率和死亡率升高相关联。非裔美国成人正常结肠黏膜表观基因组分析发现，右侧结肠中果糖相关差异甲基化区域显著多于左侧结肠；右侧结肠类器官模型中，果糖可改变糖酵解、脂质代谢和细胞增殖相关通路。总体而言，流行病学证据支持高SSBs和果糖暴露（尤其青春期和成年早期）与结直肠肿瘤及eoCRC相关，但属于观察性研究，易受肥胖、体力活动、整体饮食质量、总能量摄入等残余混杂影响，且SSBs不能等同于果糖或HFCS暴露。现有证据支持关联，但不能确立直接因果关系。
4. 结直肠癌中果糖代谢的改变
4.1 CRC细胞对外源性和内源性果糖的利用
恶性细胞经历广泛代谢重编程以维持增殖并适应营养波动、缺氧和氧化应激。除葡萄糖外，多种癌症类型可利用果糖支持增殖和代谢适应。恶性细胞还可通过增加AKR1B1–SORD多元醇通路通量内源性生成果糖。果糖代谢在PFK-1下游进入糖酵解，可增加代谢灵活性。一项人类CRC研究中，术前口服葡萄糖使循环果糖和乳酸浓度升高，并降低瘤内葡萄糖/果糖比值，提示CRC组织中存在活跃的经多元醇通路的葡萄糖-果糖转化。
4.2 CRC中果糖转运和酶学通路的改变
果糖转运蛋白GLUT5（由SLC2A5编码）在CRC细胞和癌症相关成纤维细胞中上调，与肿瘤细胞增殖增强、化疗耐药和转移行为相关。KHK的KHK-A亚型在CRC中通过磷酸化并促进丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2, PKM2）核转位，促进上皮–间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）和肝转移。ALDOB表达增加与糖酵解通量增强、低氧和纤维增生微环境适应以及转移定植相关。AKR1B1过表达与氧化应激、有丝分裂信号、EMT和M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）极化相关；SORD依赖的果糖–山梨醇循环可能促进甲羟戊酸通路激活和转移运动性。
4.3 果糖代谢重编程的功能后果
低氧条件下，果糖可维持糖酵解通量并保护CRC细胞免受RIP依赖性坏死性凋亡。高果糖暴露与己糖激酶2（hexokinase 2, HK2）活性增加和M1型TAM极化受损相关。果糖还能增强活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成并激活Akt/Src–VEGF信号，促进血管生成和微血管密度增加。这些发现表明CRC中果糖代谢改变通过代谢重编程、低氧适应、EMT、基质相互作用、免疫调节和血管生成等多种相互关联机制促进肿瘤生长，但这些通路在人类CRC特别是早发性疾病中的相对重要性尚不明确。
5. 临床前模型中膳食果糖与结直肠肿瘤发生
野生型小鼠中，膳食果糖可增强低氧条件下肠细胞存活并促进小肠绒毛延长。机制上，F1P抑制PKM2，减少氧化应激并增强缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha, HIF-1α）依赖性存活信号；绒毛长度增加扩大肠道吸收表面积，在高脂饮食背景下可增加营养摄取和肥胖。敲除Khk或药物激活PKM2可防止果糖诱导的绒毛延长。在Apc突变小鼠结直肠肿瘤模型中，给予中等剂量HFCS可增加肿瘤大小和组织学分级，且不引起肥胖或代谢综合征。肿瘤肠上皮细胞主动摄取管腔葡萄糖和果糖，KHK介导的果糖转化为F1P增强糖酵解通量和从头脂肪酸合成。敲除Khk或脂肪酸合酶（fatty acid synthase, Fasn）可消除HFCS的促肿瘤效应，表明局部糖代谢可直接加速肠道肿瘤发生，且独立于全身性体重增加。
6. 果糖诱导的肠道屏障和肠道微生物组改变
6.1 肠道屏障功能障碍
临床前研究表明，高果糖暴露可损伤结肠屏障完整性：减少黏液厚度和黏蛋白-2（mucin-2, MUC2）表达；引起黏膜变薄、上皮细胞脱落、隐窝和腺体丢失及固有层水肿；降低紧密连接蛋白如zonula occludens-1（ZO-1）、occludin和claudin-1表达，并导致细胞间连接超微结构破坏和肠道通透性增加。一项模型中，高果糖喂养促进Akkermansia muciniphila定位于结肠内黏液层，黏蛋白降解增加与上皮屏障破坏及微生物与结肠上皮更紧密接触相关。
6.2 微生物失调
高果糖饮食改变动物模型肠道微生物组成，包括微生物多样性降低和主要菌群相对丰度变化。多项研究报告产短链脂肪酸共生菌减少，包括Lactobacillus、Bifidobacterium、Butyricicoccus和Muribaculaceae科成员；同时潜在促炎菌群扩张，包括Desulfovibrio、Helicobacteraceae、Mucispirillum和Tyzzerella。
6.3 微生物代谢产物改变和炎症信号
果糖诱导的失调可改变微生物代谢输出。多项临床前研究报告慢性果糖暴露后保护性短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸浓度降低。果糖暴露还与微生物胆汁酸代谢改变相关，包括细菌胆汁盐水解酶活性降低和石胆酸等次级胆汁酸积累。屏障受损时，脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）等细菌产物可跨黏膜转位，参与局部或系统性炎症信号。
6.4 人类研究证据
人类数据有限且一致性低于临床前模型。一项初步饮食干预中，在富含水果和蔬菜的膳食模式下每日摄入约100 g果糖与丁酸产生菌富集相关，而等量精制高果糖浆与若干丁酸产生菌减少相关。一项短期随机交叉研究（肥胖参与者）发现每日75 g纯果糖降低Bifidobacterium相对丰度，但等热量葡萄糖干预也出现类似降低，提示该效应可能非果糖特异性；果糖暴露未显著改变总体微生物多样性、肠道通透性、内毒素血症或胃肠道炎症标志物。人类研究解读受习惯饮食变异性、果糖暴露定量困难、食物基质、暴露持续时间、吸收能力和基线微生物组个体差异等因素影响。
7. 治疗前景与转化机遇
7.1 果糖代谢中的可靶向通路
7.1.1 酮己糖激酶抑制
在Apc突变小鼠模型中，基因破坏KHK可消除HFCS相关的肠道肿瘤生长加速，支持KHK为潜在治疗靶点。小分子KHK抑制剂PF-06835919已在代谢功能障碍相关脂肪性肝病等疾病中进入II期评估，证明系统性KHK抑制在人体中具有药理学可行性。
7.1.2 丙酮酸激酶M2激活
果糖来源的F1P可抑制PKM2，促进低氧条件下的代谢适应。临床前模型中，PKM2激活剂TEPP-46可对抗F1P介导的抑制并减弱果糖相关肠道表型。丙酮酸激酶激活在临床上可行，如mitapivat获批用于遗传性溶血性贫血；肿瘤领域口服PKM2激活剂TP-1454已在晚期实体瘤患者中进入早期临床评估（NCT04328740）。
7.1.3 醛糖还原酶抑制
AKR1B1催化多元醇通路第一步，参与内源性果糖生成。临床前研究将AKR1B1与CRC相关氧化应激、增殖信号、EMT和肿瘤相关巨噬细胞极化联系起来。依帕司他（epalrestat）是多个亚洲国家批准用于糖尿病神经病变的口服AKR1B1抑制剂，目前正在其他肿瘤疾病中开展研究（如转移性三阴性乳腺癌，NCT03244358）。
综上，KHK、PKM2和AKR1B1代表果糖相关代谢中药理学可靶向的成分，在CRC中具有支持性临床前证据，并在其他疾病中具有一定程度的临床经验，但尚无策略被验证为针对CRC患者的果糖靶向治疗。
7.2 饮食和微生物组导向的干预
可溶性膳食纤维可增加近端肠道和微生物对果糖的利用，减少到达远端肠道的果糖量。临床前模型中，纤维适应的微生物群增加果糖清除并减弱肝脏脂质积累等下游代谢后果。食物基质影响果糖效应，水果和蔬菜丰富膳食中的果糖与精制高果糖浆可能产生不同微生物组反应。微生物组导向策略中，恢复短链脂肪酸或转移更健康的微生物群落与改善上皮屏障完整性和减少炎症信号相关。
8. 当前美国膳食指南关于添加糖摄入的建议
美国食品药品监督管理局（FDA）营养标签报告总糖和添加糖，而非单个单糖，果糖被纳入添加糖类别。主要健康组织建议限制添加糖和SSBs，强调营养密集型膳食模式，而非设定果糖特异性摄入阈值。美国心脏协会（AHA）建议选择最低加工食品而非超加工食品，但超加工食品术语和分类仍存在变异性，常用NOVA系统主要根据工业加工程度和目的及家庭烹饪中通常不使用的成分或添加剂进行分类。
9. 结论
流行病学和实验证据支持过量果糖和SSBs摄入在结直肠癌发生中的潜在作用，可能涉及eoCRC。果糖可能通过代谢重编程、脂质合成改变、低氧适应、基质和免疫–代谢相互作用以及肠道屏障和肠道微生物组破坏促进肿瘤发展。然而，目前人类流行病学和临床证据不能确定膳食果糖是结直肠癌发生的致病因素，将这些机制直接与人类eoCRC联系起来证据有限，果糖效应取决于剂量、食物基质、能量平衡和宿主–微生物组背景。未来研究应加强饮食暴露与结直肠肿瘤之间的关联，包括改进膳食评估的前瞻性观察研究、将果糖相关微生物或代谢特征与结直肠前驱病变或肿瘤特征相联系的研究，以及早发和平均发病CRC的分子比较分析。公共卫生层面，当前证据不支持果糖特异性癌症预防建议，仅支持限制添加糖和SSBs的现有指导。
