暴露组–脑轴：环境神经毒性、神经炎症与神经退行性变生物标志物的范围综述

《Toxics》：The Exposome–Brain Axis: A Scoping Review of Biological Biomarkers in Environmental Neurotoxicity, Neuroinflammation, and Neurodegeneration

　　

神经退行性疾病和神经精神障碍的全球负担日益加重，其与累积性环境有毒物质暴露密切相关。为准确捕捉这种多化学物质"污染组(pollutome)"的前驱期和亚临床影响，研究正从基于症状的评估转向使用客观、可量化的生物学指标。在PRISMA-ScR框架指导下，本范围综述系统分析了PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库中的相关文献，未设置时间限制。最终纳入52项人类观察性研究，评估了环境应激源与客观神经生物学标志物在不同地理人群和生命阶段中的关联。综合证据表明，多种环境损害——包括环境空气污染(如细颗粒物PM_2.5)、重金属、农用化学品和持久性有机污染物——通常与可测量的体液生物标志物改变相关。这些暴露主要与轴突损伤标志物(神经丝轻链)、星形胶质细胞反应性(胶质纤维酸性蛋白)、潜在小胶质细胞功能障碍(可溶性髓样细胞触发受体2)以及细胞骨架结构改变(Tau蛋白和淀粉样蛋白-β)的变异相关。文献强调了从生命早期表观遗传修饰(DNA甲基化)到成年期神经血管损伤的显著易感窗口。在机制层面，尽管化学异质性显著，现有证据提示这些污染物可能汇聚于由血脑屏障破坏和慢性、自我延续的神经炎症所定义的共同病理生理通路。理解环境神经毒性可能需要超越传统的单一污染物方法，转向更广泛的暴露组框架。未来的流行病学研究应将高维人体生物监测与人工智能和机器学习架构相结合。这种计算整合对于解码非线性多污染物相互作用以及加速部署针对性的早期公共卫生干预至关重要。

**1. 引言**

论文指出神经精神与神经退行性疾病构成重大全球公共卫生挑战。环境空气污染(PM_2.5、NO₂)、重金属、农用化学品及持久性有机污染物(PFAS、PCBs、PBDEs)等环境应激源与不良神经结局密切关联。由于受控人体暴露实验不符合伦理，观察性研究成为评估暴露风险的主要框架，依赖人体生物监测追踪暴露轨迹。研究旨在识别客观可量化的神经毒性生物标志物，涵盖体液、分子、表观遗传及结构终点，以捕捉临床诊断前的亚临床改变，并推动从单一污染物范式向暴露组框架转变。

**2. 材料与方法**

2.1 研究设计与方案：遵循乔安娜·布里格斯研究所(JBI)范围综述方法学和系统综述与荟萃分析优先报告条目扩展—范围综述(PRISMA-ScR)指南，采用人群、概念和情境(PCC)框架定义纳入标准，方案未公开注册。

2.2 研究问题(PECOS)：依据人群(P)、暴露(E)、对照(C)、结局(O)和研究设计(S)框架构建研究问题，覆盖全年龄人群、居住/职业/农业/膳食/医院等多场景暴露及定量神经毒性生物标志物结局。

2.3 检索策略与信息来源：于2026年3月30日检索PubMed、Scopus、Web of Science和Embase四大数据库，采用布尔运算符与关键词组合，未设时间及语言限制；通过12篇预先确定的"金标准"文献验证检索灵敏度，最终检索策略可成功捕捉全部基准文献。

2.4 纳入标准：纳入提供环境暴露与神经毒性生物标志物定量关联分析的原创同行评审人类观察性研究，优先纳入社区队列和认知健康个体，以捕捉临床前或亚临床改变；排除非英文文献、动物模型和二次文献。同一纵向队列的多个出版物若研究不同污染物、生物矩阵或非重叠生物标志物则予以保留。

2.5 研究筛选与数据提取：使用Rayyan软件进行双人独立盲法筛选，分歧通过共识或第三方高级研究员仲裁解决。两名评审员分别提取26项研究数据，提取变量涵盖研究识别信息、流行病学特征、暴露与结局参数及分析方法；随后由另一评审员对全部数据集进行交叉核验。鉴于研究异质性显著，未进行正式偏倚风险评估。

2.6 探索性共报告分析：以研究为分析单位，使用VOSviewer 1.6.20构建生物标志物-only、污染物-only及污染物–生物标志物组合共报告网络图；采用全计数法和association-strength归一化，主分析最低出现阈值为2项研究，以3项研究作为敏感性分析阈值。共现网络反映研究层面共报告模式，而非因果或统计关联。

**3. 结果**

3.1 研究筛选：初检获得5935条记录，去重后保留3580条；经标题/摘要筛选排除3475条，全文评估排除50条(主要原因为错误发表类型、缺乏生物标志物分析、研究设计不当等)，最终纳入52项研究。

3.2 地理与时间分布：美国(19项)和中国(13项)贡献最多研究，形成双轴主导格局；欧洲多国及墨西哥、巴西、泰国、印度、韩国亦有贡献。时间上，2008年首次出现相关研究，2012–2016年起增长加速，2020–2025年显著激增，近四年发表量约占80%。

3.3 研究设计、暴露与生物标志物概述：样本量从小型调查到超过31,000人的大型队列不等，涵盖认知健康成人、轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)患者、职业暴露工人、孕妇和儿童。横断面设计占主导，前瞻性队列、出生队列、面板研究和病例对照研究亦有重要贡献。环境空气污染物(PM_2.5、PM₁₀、O₃、NO₂、SO₂、黑碳)是最常研究的暴露类别；重金属、农药、VOCs、PAHs、PCBs和PFAS亦有涉及。暴露评估方法包括卫星估算、土地利用回归、空间时间建模及血液/尿液/血清/脑脊液(CSF)等生物监测。评估的生物标志物涵盖Aβ₄₀/Aβ₄₂、总tau(t-tau)、磷酸化tau(p-tau/p-tau181)、sTREM2、NfL、GFAP、α-突触核蛋白、BDNF、DNA甲基化及端粒长度(TL)等。

3.4 环境空气污染的影响：PM_2.5慢性暴露与CSF中sTREM2降低、淀粉样蛋白沉积增加及NFATC1基因DNA甲基化改变相关；PM_2.5、PM₁₀和NO₂暴露与血浆Aβ升高正相关。重度污染城市居民CSF中TDP-43蛋白显著升高。NfL和BDNF对短期O₃暴露及镍、锰、铅等金属颗粒物呈现急性升高反应，而长期慢性暴露则与BDNF、t-tau和α-突触核蛋白的耗竭相关。产前SO₂暴露与INS-IGF2位点DNA甲基化改变相关，APOE ε4等位基因可放大空气污染诱导的皮层Aβ沉积和NfL升高。PM_2.5暴露还与CSF中血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-选择素升高相关。

3.5 重金属暴露的影响：镉(Cd)和铅(Pb)暴露与Aβ₄₂降低、p-tau升高及血清NfL升高相关，NfL介导镉暴露与认知衰退的关联。镍(Ni)和钴(Co)混合暴露可升高血浆sTREM2。高母体砷(As)暴露增加血浆BDNF耗竭风险，饮食汞(Hg)暴露与S100B mRNA过表达相关。早期铅暴露诱导印迹基因的持久性、性别特异性DNA甲基化差异。多元素混合物模型显示钡(Ba)、铊(Tl)、锰(Mn)、硒(Se)对NfL呈现负向或保护性权重，镍暴露与NfL呈倒U型非线性关系。

3.6 农药暴露的影响：长期铜农药和有机磷暴露与PD相关的差异DNA甲基化相关，涉及COL11A2基因及Fc gamma R介导吞噬、胆碱能受体信号通路；女性PD患者呈现69个差异甲基化区域，显著多于男性。有机氯农药DDE暴露与精子中富集神经发育基因的差异甲基化区域相关。产前有机磷暴露可升高脐带血GFAP和泛素羧基末端水解酶L1(UCHL1)，且呈性别特异模式。

3.7 多种环境污染物：全氟和多氟烷基物质(PFAS)在合并认知障碍和病理性Aβ比值的老年患者CSF中显著富集；邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)在路易体痴呆患者CSF中比AD对照组高2.7倍。母体血清PCBs与胎盘共甲基化模块改变相关，涉及CSMD1和AUTS2自闭症风险基因。产前PAH暴露通过基因-环境交互作用影响ADHD相关甲基化谱，并呈剂量依赖性缩短新生儿相对端粒长度。慢性混合毒物暴露可诱导针对Tau、微管相关蛋白2、神经丝蛋白、髓鞘碱性蛋白、GFAP和微管蛋白的广泛自身抗体生成。

3.8 共报告模式：网络分析显示最常见的共报告生物标志物为Aβ₄₂、t-tau、p-tau、NfL和DNA甲基化；污染物–生物标志物组合图保留50个条目和4个聚类，涵盖空气污染-淀粉样蛋白/Tau、金属-微量元素、神经损伤/胶质-神经营养及表观遗传等研究域。

**4. 讨论**

4.1 主要解读与整合系统框架：环境暴露通过高度整合的交叉对话生物系统发挥作用，而非孤立的独立毒性机制；需摒弃单一污染物范式，转向宿主脆弱性多层模型，并重视污染物特异性零关联和非线性响应模式。

4.2 神经炎症作为汇聚性生物学通路：神经炎症是化学异质性环境暴露与下游神经元功能障碍之间的汇聚性通路，小胶质细胞持续激活、NLRP3炎症小体信号放大构成自我延续的神经炎症循环；但神经炎症在神经退行性级联中的时间因果定位仍未解决。

4.3 血管贡献与系统整合：环境神经退行性与全身及脑血管功能障碍密不可分，血管内皮激活、血脑屏障(BBB)破坏和神经血管耦合受损是连接外周暴露损伤与中枢神经元损害的关键中介过程；血管标志物在认知正常成人中升高而在已确诊MCI/AD患者中不显著，提示血管内皮破坏可能是疾病早期的驱动因素。

4.4 表观遗传机制与长期生物学嵌入：DNA甲基化等表观遗传修饰通过"生物学嵌入"机制将短暂或慢性暴露转化为长期持续的神经生物学改变，生命早期发育窗口尤为关键；但现有证据以横断面或短期纵向为主，难以区分"状态依赖"与"特质依赖"的变化，其可逆性仍未明确。

4.5 异质性、特异性和跨诊断病理重叠：环境暴露与特定临床表型之间缺乏一一对应关系，多种污染物汇聚于共享的泛皮质神经炎症和微血管退行通路，支持从严格疾病中心诊断框架向通路导向的跨诊断模型转变。

4.6 方法学异质性、发表偏倚与零结果的价值：多项高质量队列报告了零关联或非线性关联，反映了组织/基质特异性区室化、阶段依赖性易感性和拮抗性混合物动态；系统记录零和非单调响应对于完善风险模型和设定安全阈值至关重要。

4.7 局限性与方法学考量：全部纳入研究均为观察性设计，无法推断直接因果；地理选择性偏倚显著(60%以上来自美中两国)；暴露评估方法、生物标志物选择和临床结局定义高度异质，限制跨研究可比性；残余混杂(社会经济梯度、生活方式、职业史)难以完全调整；网络分析以出版物为分析单位，同一队列的多个报告可能重复贡献节点频率。

4.8 未来展望：神经流行病学正从单一污染物分析转向整合人类暴露组的模型，人工智能(AI)和机器学习算法可处理来自人类生物监测和"组学"技术的高维数据，识别非线性多化学物质混合物与效应生物标志物之间的关联；联合学习基础设施可实现跨中心安全数据协调与早期风险检测。

**5. 结论与未来展望**

关键知识缺口包括：纵向队列匮乏、混合物毒理学数据不足、缺乏标准化生物标志物组合、中低收入国家地理代表性不足、多组学整合欠佳、单点采样无法捕捉暴露动态波动。未来研究须优先建立大样本前瞻性纵向队列，整合暴露组学、高分辨率个体暴露评估和多组学技术(基因组学、表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学)，并通过体外/体内模型对候选体液生物标志物进行机制验证，以推动精准预防策略的制定。