《Metabolites》：Lipodystrophy in Central Asia: A Regional Literature Review with a Case Series of Congenital and Acquired Generalized Lipodystrophy
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背景：脂肪营养不良综合征是一组以脂肪组织部分或完全缺失、严重胰岛素抵抗及多种代谢并发症为特征的罕见疾病。尽管全球认知度不断提高，但中亚地区已发表的文献中脂肪营养不良仍代表性不足，其真实的区域患病率尚属未知。本研究呈现了一组来自中亚地区的先天性与获得性全身脂肪营
背景：脂肪营养不良综合征是一组以脂肪组织部分或完全缺失、严重胰岛素抵抗及多种代谢并发症为特征的罕见疾病。尽管全球认知度不断提高，但中亚地区已发表的文献中脂肪营养不良仍代表性不足，其真实的区域患病率尚属未知。本研究呈现了一组来自中亚地区的先天性与获得性全身脂肪营养不良患者病例系列，回顾了现有区域文献，并明确了改善该地区脂肪营养不良诊疗所面临的挑战与未来方向。方法：研究人员开展了一项针对性的区域文献回顾，聚焦于五个中亚国家（哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、塔吉克斯坦、土库曼斯坦和乌兹别克斯坦）已发表的报告。研究人员在包括PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science在内的电子数据库中进行了文献检索，时间范围从最早可获得的记录至2026年7月20日。结果：中亚地区报告的脂肪营养不良病例极为稀少。本研究的病例也凸显了有效诊疗的重要障碍，包括疾病认知有限和专门治疗的可及性不足。讨论：这些发现表明，脂肪营养不良在文献中的代表性不足，而中亚地区真实的疾病负担和漏诊程度仍属未知。提高临床认知、发展国际合作、扩大基因检测可及性以及建立多学科转诊系统可显著改善患者结局。结论：脂肪营养不良在中亚地区仍是一种报告不足的罕见疾病。研究结果强调，迫切需要提高认知、加强区域合作、建立专家门诊，并改善专门诊断和治疗资源的可及性，以优化受影响患者的诊疗。
**中亚地区脂肪营养不良的研究现状与临床挑战：基于两例全身性脂肪营养不良病例及区域文献综述的系统解读**
**1. 研究背景与问题提出**
脂肪营养不良综合征是一组以脂肪组织完全或部分缺失为特征的罕见疾病，可导致严重的代谢并发症并缩短预期寿命。根据病因和脂肪丢失的分布方式，该病主要分为四大类：先天性全身脂肪营养不良（congenital generalized lipodystrophy, CGL，又称Berardinelli–Seip综合征）、获得性全身脂肪营养不良（acquired generalized lipodystrophy, AGL，又称Lawrence综合征）、家族性部分脂肪营养不良（familial partial lipodystrophy, FPL）和获得性部分脂肪营养不良（acquired partial lipodystrophy, APL，又称Barraquer–Simons综合征）。全球范围内脂肪营养不良的总体患病率约为每百万人1.3–4.7例，其中全身性脂肪营养不良约为每百万人0.23例，部分性脂肪营养不良相对常见，约为每百万人2.84例。然而，由于表型异质性大、常被误诊为严重胰岛素抵抗或不典型糖尿病，加之基因检测可及性有限，真实患病率很可能被低估。
CGL通常自出生或婴儿早期起病，其致病机制涉及AGPAT2、BSCL2、CAV1、CAVIN1/PTRF等基因的致病变异，导致脂肪生成、甘油三酯合成、脂滴形成或小凹相关脂肪细胞功能缺陷。AGL则出生时脂肪分布正常，至儿童期或青春期后逐渐丢失，其发病机制尚未完全阐明，目前认为与免疫介导的脂肪组织破坏有关，常合并自身免疫性疾病、脂膜炎或补体系统失调。无论哪种类型，脂肪组织稳态失衡都会导致肝脏和骨骼肌异位脂质沉积、严重胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、低瘦素血症和肝脂肪变性。目前，甲瘦素（metreleptin）是唯一获批针对脂肪营养不良代谢并发症的靶向治疗药物，但其中亚地区的使用尚无报道。
尽管全球对脂肪营养不良的认知近年来显著提升，但地区差异仍然明显。中亚地区人口超过8000万，但已发表文献中几乎找不到相关病例报告，该病在该地区的真实患病率、漏诊程度和诊疗困境均未被充分认识。因此，本研究旨在通过呈现来自中亚的全身性脂肪营养不良病例系列，结合区域文献回顾，明确该地区脂肪营养不良诊疗面临的挑战，并提出改进策略。
**2. 研究设计与主要技术方法**
本研究包含两个组成部分：病例系列研究和区域文献回顾。病例系列纳入了在“大学医学中心”企业基金（Corporate Fund “University Medical Center”）评估的两例全身性脂肪营养不良患者。文献回顾采用针对性检索策略，而非系统评价或范围综述，覆盖哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、塔吉克斯坦、土库曼斯坦和乌兹别克斯坦五个中亚国家。研究人员在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science电子数据库中进行了检索，时间范围从最早可获得的记录至2026年7月20日。检索词组合包括“lipodystrophy”“congenital generalized lipodystrophy”“acquired generalized lipodystrophy”“Berardinelli-Seip syndrome”“Lawrence syndrome”与“Central Asia”及五个国家名称。纳入标准为描述上述任一国家脂肪营养不良患者的原始临床研究、病例报告、病例系列和观察性研究；排除HIV相关脂肪营养不良、单纯注射相关脂肪萎缩、动物或实验研究以及缺乏中亚相关临床数据的文献，无语言限制。
分子遗传学分析方面，第一例患者于2016年在美国UT Southwestern医学中心进行了全外显子测序（whole-exome sequencing, WES），检测到BSCL2基因第8外显子存在纯合变异c.823C>T（p.R275*），并经Franklin Genoox平台和VarSome ACMG实施工具按照美国医学遗传学与基因组学学会和分子病理学协会（ACMG/AMP）标准判定为致病性变异。第二例患者则采用Illumina平台的二代测序（NGS，外显子组测序）分析了包括AGPAT2、BSCL2、CAV1、CAVIN1、LMNA、PPARG等在内的22个脂肪营养不良相关基因，未检出致病变异。
**3. 研究结果**
**3.1 临床病例1**
患者为1.5岁男性，来自哈萨克斯坦西部地区，非近亲婚配的健康父母所生，出生体重3410 g，身长52 cm。自出生即表现出间歇性发热（37–40 °C）、频繁稀便、皮肤色素沉着。4个月时因线形生长过快、体重偏低、全身皮下脂肪缺失、食欲亢进、多汗、易激惹和腹部膨隆就诊，曾被疑诊继发性吸收不良综合征、酵解病、营养不良、围产期中枢神经系统损伤和乳糜泻。5个月时怀疑全身性脂肪营养不良综合征，5岁时诊断言语发育迟缓。体格检查可见全身皮下脂肪组织缺失、四肢肌肉外观突出、身高较同龄人高（身高SDS +2.98）、超重（BMI SDS +2.59），伴有肢端肥大样面容、额部隆起、手足增大、漏斗胸、背部及上肢多毛症、颈部/腋窝/肘窝黑棘皮病，肝肋下6 cm、脾肋下4 cm可触及，心脏听诊心音低钝、心尖区收缩期杂音。
分子遗传学分析确认BSCL2基因纯合致病性变异c.823C>T（p.R275*），确诊为2型先天性全身脂肪营养不良（CGL type 2，OMIM: 269700）。治疗初期采用限热量饮食（约1100–1200 kcal/天，蛋白质20–25 g/天），限制脂肪和添加糖，母亲依从性高，食欲亢进有所减轻。2.7岁时出现继发性心肌病和主动脉瓣二叶式畸形，予依那普利和熊去氧胆酸治疗。4岁时诊断代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和空腹血糖受损，加用二甲双胍。5.9岁时诊断2型糖尿病、继发性高血压和继发性肾病，调整降压药及降糖方案。6.5岁开始皮下注射甲瘦素0.06 mg/kg/天（1.8 mg/天）。治疗后10天内食欲亢进显著减轻，6个月内血糖和甘油三酯明显改善，二甲双胍停用。因药物可及性和经济原因，甲瘦素在治疗1年和2年后分别中断约3个月，期间血糖升高、乏力及饥饿控制困难，重新加用二甲双胍，说明甲瘦素对维持代谢控制不可或缺。尽管存在治疗中断，36个月随访时甘油三酯从9.71 mmol/L降至1.57 mmol/L，血浆葡萄糖从19.40 mmol/L降至4.48 mmol/L，肝脾肿大和肾肿大在6–12个月内消退，蛋白尿消失，血压稳定，心功能改善（射血分数62%）。治疗后生长速度从治疗前的7.97 cm/年（身高SDS +2.98）变为治疗期间的4.60 cm/年（身高SDS +2.00），体重SDS从+2.33降至+2.04。
**3.2 临床病例2**
患者为5岁男性，同样来自哈萨克斯坦西部地区，非近亲婚配的健康父母所生，母亲孕期贫血，出生时有宫内缺氧，出生体重2600 g，身长51 cm。1岁时因细菌性肺炎住院。1.3岁时家人发现面部脂肪减少，伴鼻和牙龈出血，随后出现膝关节疼痛、反复急性呼吸道病毒感染、原因不明的复发性淋巴结炎和急性中耳炎。1.5岁起出现腹部膨隆、全身乏力、恶心、呕吐、腹痛，多次就医并接受熊去氧胆酸治疗。1.9岁诊断脐疝。6岁时儿科医生怀疑系统性疾病。4岁诊断言语发育迟缓（全面言语发育水平2级）。体格检查可见显著骨骼肌轮廓和全身皮下脂肪缺失（累及面部、躯干和四肢），颈部、腋窝和肘前窝黑棘皮病，腹部膨隆、紧张，肝大。实验室检查示空腹血糖正常（4.35 mmol/L），胰岛素显著升高（84.35 mU/mL），糖化血红蛋白（HbA1c）略低于正常（4.40%），血小板严重减少（33 × 10
9/L），高密度脂蛋白胆固醇降低（0.66 mmol/L），低密度脂蛋白和甘油三酯正常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）512.60 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）250.50 U/L。
分子遗传学分析采用NGS外显子测序（Illumina平台）分析了22个脂肪营养不良相关基因，未检出致病变异，不支持遗传性脂肪营养不良。患者出生时脂肪分布正常，1.3岁后逐渐丢失，起病较晚，且合并慢性免疫性血小板减少症（骨髓检查示巨核细胞增生伴血小板生成减少，无原始细胞增多；流式免疫表型分析未见急性白血病证据；乙型肝炎、丙型肝炎和HIV检测阴性），支持获得性全身脂肪营养不良（AGL）诊断。影像学显示肝脾肿大、肾肿大、肝/胰/肾弥漫性改变、心脏增大和左心室肥厚，心功能保留。补体水平和自身抗体未检测。诊断AGL依据为：初始脂肪分布正常后出现的获得性进行性全身脂肪丢失、相关代谢异常及未发现遗传性病因。管理方面推荐低热量、低脂、低碳水饮食（约1300 kcal/天），但因甲瘦素治疗时间短、食欲亢进持续，饮食依从性差。予熊去氧胆酸250 mg每日一次治疗MASLD，确诊后启动甲瘦素0.06 mg/kg/天（1.32 mg）。治疗1个月后因血小板减少背景下出血发作频繁且血液学治疗反应不佳而入住儿科重症监护室，甲瘦素暂时停用并逐渐减量，因果关系无法确定，因血小板减少在治疗前已存在。后经血液科评估给予艾曲泊帕（eltrombopag，Revolade）50 mg/天，血小板减少改善。随后发现继发性动脉性高血压，予依那普利0.1 mg/kg/天。患者继续接受多学科随访。
**4. 讨论与结论**
第一例患者携带的BSCL2纯合变异c.823C>T（p.R275*）是一种超罕见的致病性无义变异，在全球人群中等位基因频率极低，既往曾在先天性全身脂肪营养不良2型患者中报道过包括纯合病例，但全球范围内仍极为罕见。该变异导致seipin蛋白功能异常，影响脂滴形成和脂肪细胞分化。中亚地区某些人群存在近亲结婚现象，这可能增加隐性致病等位基因纯合的概率。尽管其他人群已报道过BSCL2创始人变异或复发变异，但迄今尚未在中亚确立特征明确的创始人变异，提示需要在近亲或同系婚姻人群中开展系统性遗传学研究。
AGL与CGL的鉴别具有重要临床意义，因为两者表型相似但起病时间、遗传基础、发病机制和遗传咨询方案不同。AGL的病因尚未完全阐明，通常与免疫介导或炎症性脂肪细胞破坏相关，常合并干燥综合征、幼年型皮肌炎、桥本甲状腺炎、自身免疫性肝炎、幼年特发性关节炎和自身免疫性血细胞减少症。第二例患者合并自身免疫性血小板减少症，与既往一例成人AGL合并自身免疫性血小板减少的报告相似，本研究将该表现扩展到儿科患者。
研究还强调，脂肪营养不良的诊断应整合脂肪丢失模式和进展、代谢评估以及靶向基因或免疫学检测，随后进行多学科管理和随访。甲瘦素是唯一针对脂肪营养不良代谢并发症的专门治疗药物，除直接生理效应外，还能通过减少食欲亢进和易激惹改善行为，减轻多重用药负担，提高依从性。营养治疗应个体化，并需营养师参与，但本研究中因诊所缺乏营养师未能提供专门饮食咨询，全身双能X线吸收测量法（DXA）因年龄和体重不达标未能执行，属于研究局限性。
区域文献检索显示，中亚地区未发现任何脂肪营养不良的流行病学研究、病例报告、病例系列或观察性研究，文献数据极为匮乏。但这不能解释为疾病患病率低，漏诊和误诊可能是重要因素。研究还指出四大挑战：疾病认知度低、基因检测可及性有限、缺乏区域性罕见病登记系统、先进疗法可及性受限。未来需通过医学教育提高医生认知，通过国际伙伴关系和区域实验室建设扩大低成本基因检测，建立区域脂肪营养不良登记处和多学科罕见病中心，并改善专门治疗药物如甲瘦素的可及性。
研究结论明确指出：中亚地区脂肪营养不良的已发表证据极为有限。本病例系列揭示了诊断和管理的潜在障碍，包括疾病认知度低、基因检测可及性有限、多学科诊疗碎片化以及专门治疗药物可及性受限。这些因素可能导致该区域脂肪营养不良的报告不足。迫切需要区域协作和基础设施建设，建立转诊系统、加强医生教育、扩大专门诊断和治疗资源可及性，以促进早期诊断并改善中亚地区脂肪营养不良患者的结局。本研究不仅是病例展示，更是对该地区将脂肪营养不良作为重要罕见病加以重视的呼吁，旨在推动未来的合作研究。
