《Current Oncology》：Breast–Ovarian Hereditary Cancer Syndrome: Beyond BRCA1 and BRCA2
编辑推荐：
尽管BRCA1和BRCA2仍是乳腺癌（BC）或卵巢癌（OC）患者胚系DNA检测的支柱，但还有许多其他基因具有已证实或潜在的临床意义。PALB2与BC风险升高相关，而RAD51C、RAD51D和BRIP1的致病性变异（PVs）主要与OC的发生相关。某些胚系发现有
尽管BRCA1和BRCA2仍是乳腺癌（BC）或卵巢癌（OC）患者胚系DNA检测的支柱，但还有许多其他基因具有已证实或潜在的临床意义。PALB2与BC风险升高相关，而RAD51C、RAD51D和BRIP1的致病性变异（PVs）主要与OC的发生相关。某些胚系发现有助于指导治疗决策：例如，PALB2、RAD51C和RAD51D胚系PVs使肿瘤对PARP抑制剂（PARPi）敏感，而PTEN杂合子中发生的癌症可能对AKT下调剂有反应。CHEK2、ATM、BLM和NBN的PVs仅导致两倍或更低的风险超额。然而，将这些基因纳入DNA检测组合有时可能识别出双等位基因胚系失活的个体；这些患者具有严重的疾病表型，因此需要强化医疗干预。由于“非BRCA”的BC和OC易感基因的变异罕见、相关PVs人群频率存在显著跨种族差异、疾病亚型异质性等因素，其数据积累较为复杂。使用扩展基因检测组合（将经临床验证的癌症相关基因与具有潜在但未经证实意义的“候选”基因汇集在一起）很可能成为未来几年占主导地位的诊断方法；因此，对遗传数据的积累和解释采取正确态度十分重要。
该综述系统讨论了“非BRCA”乳腺–卵巢癌易感基因的当前认知，重点阐述相关争议、知识缺口与未来研究方向，全文围绕基因–疾病关联、临床管理及治疗意义展开。
**1. 引言（Introduction）**
BRCA1和BRCA2于20世纪90年代中期通过分析多发性乳腺癌和卵巢癌家系被发现，但仅能解释部分具有遗传性乳腺–卵巢癌（HBOC）综合征临床特征的患者。尽管后续未发现“BRCA3”，但已鉴定出一些高外显率基因，这些基因由于相应致病性变异（PVs）的人群频率极低，对乳腺癌或卵巢癌发病的贡献有限；另有一些基因变异频率较高，但仅导致中等程度的癌症风险增加。NCCN指南和ESMO精准肿瘤学工作组推荐意见持续更新“非BRCA”基因的检测与解读策略。
**2. 具有明确临床意义的基因（Genes with Overt Clinical Significance）**
**2.1 PALB2**
PALB2是继BRCA1和BRCA2之后最确定的乳腺癌易感基因，其乳腺癌外显率与BRCA1/2相当。PALB2与卵巢癌风险的关联至多呈中等程度。NCCN指南建议PALB2 PV携带者考虑预防性乳房和卵巢切除术。PALB2驱动的乳腺癌常发生野生型等位基因的体细胞失活，导致同源重组缺陷（HRD），从而使肿瘤对铂类药物和PARP抑制剂（PARPi）高度敏感。部分PALB2变异为大片段缺失或重复，常规下一代测序（NGS）可能无法检出。
**2.2 RAD51C和RAD51D**
RAD51C或RAD51D PV携带者的卵巢癌风险与BRCA2杂合子相似，因此推荐行降低风险输卵管–卵巢切除术（RRSO）；而这两种基因仅使乳腺癌风险升高约2倍，故不推荐行降低风险乳房切除术（RRM）。大多数由RAD51C/RAD51D驱动的卵巢癌具有HRD表型，对PARPi和铂类敏感。仅在RAD51C/D驱动的三阴性乳腺癌中观察到剩余等位基因丢失和HRD，雌激素受体阳性乳腺癌保留野生型拷贝且同源重组功能正常。
**2.3 BRIP1**
BRIP1是目前唯一显示与卵巢癌风险可重复相关但不增加乳腺癌易感性的基因。BRIP1 PV携带者终生卵巢癌风险约为5%–15%，足以考虑RRSO。BRIP1相关卵巢癌常见剩余等位基因的体细胞失活。尽管尚无临床队列评估该肿瘤亚型的HRD状态和铂类敏感性，但临床前数据显示BRIP1缺陷细胞对PARPi敏感性增加。
**2.4 TP53**
TP53是ESMO精准肿瘤学工作组推荐纳入乳腺癌诊断基因组合的唯一“综合征”基因。TP53 PVs在极早发性乳腺癌中特别常见。TP53 PV携带者的管理较为复杂，NCCN指南建议考虑RRM。约半数TP53相关乳腺癌为HER2阳性，显著高于未选择乳腺癌患者。TP53胚系PVs似乎不影响HER2靶向治疗的疗效。
**2.5 PTEN**
ESMO工作组不推荐将PTEN纳入常规乳腺癌胚系基因检测，原因是PTEN PVs罕见且偶然发现的临床决策存在不确定性。NCCN指南仍指出PTEN PV携带者乳腺癌风险较高，可考虑RRM。PTEN是胚系启动子PVs的最典型例子，这些变异导致5′端非翻译mRNA组成异常，最终影响蛋白质翻译。许多多基因NGS面板和生信流程仅限于分析编码外显子，可能漏掉有临床意义的启动子区域变异。随着AKT抑制剂capivasertib获得临床批准，PTEN检测的实用性需要重新评估。
**3. 中度外显率基因及临床意义存在争议的基因（Moderate-Penetrance Genes and Genes with Disputed Clinical Significance）**
ATM、CHEK2、BARD1、NBN、BLM等基因的杂合失活与约2倍的乳腺癌风险升高相关。这些基因均参与DNA双链断裂修复，但相关肿瘤通常不具有HRD，因此对PARPi不敏感。ESMO工作组建议不要将低外显率基因纳入乳腺癌检测组合，但ATM和CHEK2已被包含在所有临床批准的乳腺癌胚系基因检测中，未来医生和患者仍会收到这些基因的检测结果。
**3.1 双等位基因胚系PV的偶然发现（Chance Findings of Subjects with Biallelic Germline PVs）**
CHEK2蛋白截短型PVs在某些欧洲国家的人群频率接近1%，文献中已报道数十例双等位基因CHEK2失活患者，其中许多表现为多发性肿瘤，表型可能类似Li–Fraumeni综合征。细胞遗传学分析显示这些患者淋巴细胞的多种染色体异常。BLM和NBN双等位基因失活分别导致Bloom综合征和Nijmegen断裂综合征，传统认为均在儿童早期有明显临床表现，但常规胚系检测在看似健康的成人癌症患者中发现了这些致死性综合征。ATM双等位基因失活与共济失调–毛细血管扩张相关，其轻症形式是否会在乳腺癌检测中被发现尚待观察。这些实例可能支持在NGS面板中保留ATM、CHEK2、BLM和NBN。
**3.2 种族方面（Ethnic Aspects）**
BLM PVs主要见于德系犹太人和斯拉夫人，NBN胚系PVs几乎仅在以斯拉夫人为主的人群中描述。这种种族特异性阻碍了相关癌症易感效应的全球验证。随着研究推进，将会有更多仅在特定奠基者人群中显示潜在意义的基因，但由于其他种族中相关基因变异频率极低，重复验证十分困难。若不解决这一问题，具有种族特异性的医学重要PVs可能被遗漏。
**3.3 基因面板的最佳组成（Optimal Composition of Gene Panels）**
许多诊断基因面板包含疑似但未证实具有乳腺/卵巢癌易感意义的基因，如BLM、NBN、FANCC、FANCM、MRE11、RAD50和RECQL等。此外，用覆盖所有已知遗传性癌症基因的“通用”DNA检测取代器官特异性检测是日益增长的趋势。扩展检测显著增加意义不确定的偶然发现概率，但因其便利性和成本效益可能成为主流。大型病例对照研究有时产生虚假结果，例如一项涉及29,535例乳腺癌患者和374,104例对照的基因负担分析显示BRCA2的外显率低于ATM或CHEK2。许多已确认的乳腺癌相关基因仅易感特定疾病亚型，如三阴性或激素受体阳性乳腺癌，进一步增加了总体风险评估的复杂性。通过常规胚系检测积累真实世界数据是确定医学相关基因列表和制定携带者管理指南的可行途径。
**4. 林奇综合征基因（Lynch Syndrome Genes）**
林奇综合征由DNA错配修复（MMR）基因胚系PVs引起，表现为消化道和子宫内膜恶性肿瘤风险显著升高。林奇综合征女性卵巢癌风险增加，其中MSH2和MLH1与卵巢癌风险关联最强且最为一致，MSH6携带者风险可能稍低，PMS2的数据尚不确切。林奇相关卵巢癌具有独特的组织学表现，以子宫内膜样和透明细胞癌为主，高级别浆液性癌相对少见。确诊林奇综合征的女性，尤其是携带MSH2或MLH1 PV者，常被建议在完成生育后考虑行降低风险输卵管–卵巢切除术（通常联合子宫切除术），而MSH6和PMS2携带者的建议更为个体化。
**5. 未来研究方向（Future Research Directions）**
**5.1 许多临床相关基因仅易感特定BC/OC亚型**
BRCA1主要与三阴性乳腺癌和年轻发病相关，BRCA2携带者往往在50–60岁发生激素受体阳性疾病；BRCA1和BRCA2均主要与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）而非所有卵巢癌相关。中度外显率或极低人群频率的基因更容易受到患者选择偏倚的影响。例如，ATM和CHEK2 PVs主要与雌激素受体阳性乳腺癌风险相关；BARD1、RAD51C和RAD51D在总体乳腺癌中表现为中度风险，但对雌激素受体阴性和三阴性乳腺癌是高外显率基因。FANCM的蛋白截短变异也优先与三阴性乳腺癌相关。CDH1的胚系功能缺失变异使女性累积乳腺癌风险约37%，但该风险基本局限于浸润性小叶癌，后者仅占乳腺癌总数的5%–15%。在卵巢癌中，林奇综合征基因（尤其MSH6）和近期发现的HELB与非HGSOC风险相关。未分层的乳腺癌或卵巢癌基因组研究可能已趋于饱和，但按发病年龄、激素受体状态、组织学亚型或HRD状态进行分层，有望发现新的基因–疾病关联。
**5.2 种族校正分析与未研究族群（Emphasis on Ethnicity-Adjusted Analysis and Yet Unstudied Ethnic Groups）**
早期BRCA1/2研究已显示种族背景在基因–疾病关联中的重要作用。例如，斯拉夫人群BRCA1 PVs过多而BRCA2 PVs相对较低，芬兰、冰岛和图瓦等地则呈相反趋势。将背景频率不同的种群合并分析可能稀释其他潜在重要基因的效应。需要两种互补策略：其一，对现有数据集进行适当的种族校正，以明确新发现基因的相关风险；其二，鼓励对尚未研究的族群开展基因组研究，尤其是具有显著遗传同质性的群体。RAD和FANC基因家族值得全面研究，但这些孤立人群的癌症诊断和登记水平可能落后，且生物样本收集存在障碍。
**5.3 HBOC基因的大片段遗传改变（Gross Genetic Alterations in HBOC Genes）**
BRCA1/2最初采用Sanger测序，但该方法无法检测整个外显子的缺失或重复，即大片段重排（LGRs）或拷贝数变异（CNVs）。MLPA技术可检测这些结构异常，并被纳入Sanger测序阴性患者的BRCA1/2检测指南。LGRs在BRCA1/2相关发病中占相当比例。CHEK2是另一个重要例子，涉及外显子9–10的5395-bp大片段缺失（del5395）在斯拉夫人群中占蛋白截短型CHEK2 PVs的主要部分。当代胚系DNA分析几乎完全依赖NGS，而NGS流程很少针对LGR检测进行调整。考虑这一变异类别对于新发现的乳腺/卵巢癌易感基因的无偏分析至关重要。
**5.4 常染色体隐性遗传机制？（Autosomal-Recessive Mechanism of Inheritance?）**
大多数医学遗传学揭示的遗传病具有常染色体隐性遗传模式，这通常是因为此类研究聚焦于具有独特表型的极罕见疾病，便于明确区分病例与非患病者。癌症遗传学中已有隐性遗传实例，如MUTYH相关息肉病、着色性干皮病和Bloom综合征。但寻找乳腺癌、肺癌或结直肠癌等常见肿瘤的隐性病因非常困难，因为相同形态的肿瘤常为散发性。无家族史的双侧乳腺癌患者的外显子组研究可能在这一领域有前景。
**5.5 治疗意义（Therapeutic Implications）**
基因特异性药物的出现增强了对携带相应遗传改变的肿瘤的关注。BRIP1和BARD1相关肿瘤应进行HRD状态分析，以明确PARPi能否有效应用。PALB2、RAD51C、RAD51D等基因PV携带者使用PARPi或铂类药物的指征需要确立。在BRCA1/2携带者中，仅检出胚系变异目前被认为足以指导靶向治疗，但这是一种过度简化，因为即使BRCA1/2驱动的癌症也不总是表现出剩余等位基因的体细胞失活。对于“新”HBOC易感基因，仅基于胚系检测给予靶向治疗可能不妥，对受累基因野生型等位基因的体细胞失活进行分析，并结合HRD评估，有望显著提高药物反应预测的准确性。临床研究显示，ATM PV杂合子对ATR抑制剂camonsertib存在肿瘤反应。对CDH1 PV携带者常见的小叶型乳腺癌分析发现了E-钙黏蛋白缺失与ROS1抑制之间的合成致死相互作用，并已转化为联合内分泌治疗与恩曲替尼的新辅助临床试验。PTEN相关乳腺癌经capivasertib或类似药物治疗的临床信息需要系统收集，以积累真实世界证据。
**6. 结论（Conclusions）**
NGS的发明极大改变了胚系DNA检测，越来越多的癌症患者和健康个体接受多基因、全外显子组或全基因组测序。大型数据集的积累主要导致某些基因外显率估计下调，但并未真正发现新的HBOC易感位点。尽管诊断面板和临床指南中的大多数基因已相识多年，但有关相关癌症风险、健康携带者的最佳管理以及肿瘤药物敏感性的信息仍不充分。应鼓励研究人员、临床肿瘤学家和DNA诊断服务系统收集癌症患者和对照者PV频率、基因相关肿瘤表型和治疗结果的无偏数据。欧洲裔女性中导致乳腺癌或卵巢癌易感的高、中度外显率常染色体显性基因可能大多已被发现；关注此前未研究的族群、考虑错义变异和非编码胚系改变，以及分析常染色体隐性遗传，有可能揭示新的癌症易感位点。
