**胎儿18+0–25+6周胸腺横径的孕周特异性参考范围与内部验证Z评分方程**

《Diagnostics》：Gestational Age-Specific Reference Ranges and Internally Validated Z-Score Equations for Fetal Thymus Transverse Diameter at 18 + 0–25 + 6 Weeks of Gestation

　　

背景/目的：胎儿胸腺作为胎儿健康状况的标志物日益受到关注，但可靠的孕周特异性参考数据仍然有限。研究人员旨在建立18⁺⁰–25⁺⁶孕周胎儿胸腺横径（thymus transverse diameter）的参考范围、百分位数图表及经内部验证的Z评分（Z-score）方程。方法：本回顾性横断面研究于2023年1月至2025年12月在一家三级胎儿医学中心开展。纳入标准为结构正常的单胎妊娠，且孕周可靠。胎儿胸腺最大横径在三血管气管切面（three-vessel trachea view）进行测量。均值采用多项式回归建模；在确认存在异方差性后，采用Royston–Wright方法对孕周特异性标准差（standard deviation）进行建模。推导出Z评分方程和平滑百分位数，并通过自助法（bootstrap）、交叉验证（cross-validation）和拆分样本验证（split-sample validation）评估其性能。结果：共纳入2103例妊娠。选用三次方均值模型，方差随孕周显著增加（Breusch–Pagan检验 p = 1.34 × 10^?18）。预测中位数从18周的9.7 mm增至25周的18.3 mm。胎儿性别与胸腺横径存在统计学关联，但效应量可忽略不计（校正均值差0.247 mm；p = 0.011；Cohen's d = 0.051；交互作用p = 0.949），故保留单一参考标准。排除母体合并症后，中位数的变化至多为0.24 mm。自助法乐观估计为0.006 mm，10折交叉验证均方根误差为1.863 mm。结论：研究人员提供了18⁺⁰至25⁺⁶周胎儿胸腺横径的当代孕周特异性参考范围及经内部验证的Z评分方程，可支持临床评估和未来研究，但尚待外部验证（external validation）。

## 胎儿胸腺横径孕周特异性参考范围与Z评分方程的建立及验证——一项2103例单胎妊娠的回顾性横断面研究

### 一、研究背景与问题

胎儿胸腺作为一项可通过超声便捷评估的胎儿健康状况标志物，近年受到日益增多的关注。已有研究表明，胸腺体积缩小与羊膜腔内感染（intra-amniotic inflammation）、自发性早产、胎儿生长受限（fetal growth restriction）以及子痫前期（preeclampsia）等不良宫内环境相关。此外，胸腺发育不良与22q11.2缺失综合征（22q11.2 deletion syndrome）存在关联，且常与圆锥动脉干畸形（conotruncal malformations）并存。由于三血管气管切面（3VT）已是常规胎儿心脏筛查的一部分，胸腺定量评估几乎不增加检查负担，因此建立可靠的参考范围具有重要的临床价值。

然而，现有胎儿胸腺参考范围存在诸多不足：多数研究队列规模有限，测量定义不统一，孕周覆盖范围各异，统计方法较为陈旧。尤为关键的是，许多已发表的参考范围假设标准差在整个孕期保持恒定，但胸腺测量的离散度实际随孕周增加而增大。若采用单一合并标准差，将导致外百分位数（尤其是用于判断胸腺过小或过大的第5百分位数和第95百分位数）的估计出现偏差。此外，已发表的参考范围普遍缺乏规范的内部验证。因此，亟需基于当代大型队列、采用孕周特异性方差建模并经过系统内部验证的参考数据。

### 二、研究目的与意义

研究人员旨在建立18⁺⁰至25⁺⁶孕周胎儿胸腺横径的孕周特异性参考范围、百分位数图表及经内部验证的Z评分方程。该孕周窗口与常规排畸超声检查时间吻合，胸腺在3VT切面中可被可靠显示。该研究的意义在于：为临床提供一套基于统一设备和标准化方案、经严格统计建模和内部验证的当代参考标准，以支持个体化临床评估和后续研究。

### 三、关键技术方法概述

本研究为回顾性横断面研究，于2023年1月至2025年12月在Sel?uk大学医学院围产医学部进行，最终纳入2103例结构正常的单胎妊娠。所有检查均使用Voluson E6 BT21超声系统，由同一名经验丰富的操作者按照标准化方案在3VT切面测量胸腺最大横径，卡尺置于胸腺实质外缘。孕周以天数表示进行分析。均值采用三次方多项式回归建模，在确认异方差性（Breusch–Pagan检验 p = 1.34 × 10^?18）后，采用Royston–Wright方法对孕周特异性标准差建模。Z评分定义为（实测值?预测均值）/预测标准差。模型性能通过1000次自助法重抽样、10折交叉验证和70/30拆分样本验证进行评估。此外，研究人员还通过独立排除糖尿病、高血压疾病、甲状腺疾病和体外受精（IVF）受孕等亚组进行敏感性分析。

### 四、主要研究结果

**模型选择与方程**：线性、二次和三次方均值模型的拟合优度接近（调整R² = 0.386–0.387，均方根误差1.86 mm）。三次方模型因具有最低的赤池信息准则（AIC）值及生物学合理性而被选用。Breusch–Pagan检验确认存在显著异方差性，故采用孕周特异性标准差建模。最终均值、标准差和Z评分方程详见原文表3。

**平滑参考范围**：预测中位数从18周的9.69 mm增加至25周的18.33 mm，参考区间随之增宽。观测值与预测百分位数之间一致性良好。

**Z评分诊断**：标准化残差呈轻度正偏态（偏度0.44），Z评分的经验第5和第95百分位数分别为?1.45和+1.84（期望值为?1.645和+1.645），显示正态性大体合适但不完美。Z评分的标准差为1.005，表明方差模型较好地捕获了数据离散度。

**胎儿性别影响**：胎儿性别与胸腺横径存在统计学显著关联（校正均值差0.247 mm；p = 0.011），但Cohen's d仅为0.051，属可忽略效应；性别与孕周的交互作用不显著（p = 0.949），故保留不分性别的单一参考模型。

**敏感性分析**：独立排除任一母体合并症后，预测中位数变化不超过0.16 mm；合并排除所有四类合并症（共370例）后，中位数变化至多0.24 mm，下参考限（第5百分位数）变化至多0.27 mm，且均发生在25周。各合并症亚组的孕周校正Z评分与无合并症参考组相比均无显著差异（所有p > 0.05）。

**内部验证**：表观均方根误差1.858 mm，10折交叉验证误差1.863 mm，70/30拆分样本检验误差1.862 mm。自助法乐观估计仅0.006 mm，乐观校正误差为1.864 mm。交叉验证和拆分样本验证所得Z评分标准差均接近1（分别为1.010和1.011），表明方差模型与均值模型同样具备良好的泛化能力。

### 五、讨论与结论

本研究建立的参考范围与现有文献的横向比较显示，本研究的绝对值处于已发表范围的低端，低于Cho等以及Tangshewinsirikul和Panburana报告的结果，也低于Pittyanont等基于心脏时空关联成像（cardio-STIC）体积数据报告的结果。这些差异可能源于测量定义（本研究严格限定于胸腺实质而非乳内动脉间“thy-box”宽度）、成像技术（二维灰阶成像与离线容积数据操作）、研究人群及统计方法的不同。研究优势包括：大样本当代队列、单中心统一设备与标准化方案、以天为单位的孕周分析精度、孕周特异性方差显式建模、三种互补内部验证方法的综合应用，以及敏感性分析证实母体合并症影响极小。局限性包括：回顾性档案研究的性质、未进行正式重复性评估、单中心设计可能限制外推性、存档数据的选择偏倚可能（操作者可能更易在切面清晰或腺体外观正常时记录测量值）、母体体重指数和吸烟状况等未记录、约三分之一胎儿性别缺失、以及方程限于18⁺⁰–25⁺⁶周而不可外推。

**研究结论**：该研究提供了18⁺⁰至25⁺⁶周胎儿胸腺横径的当代孕周特异性参考范围、百分位数图表及经内部验证的Z评分方程，数据来源于2103例单胎妊娠的大样本队列。通过将当代数据集与孕周特异性方差建模、广泛内部验证及临床可应用的Z评分方程相结合，这些参考范围可为临床评估和胎儿胸腺发育的未来研究提供可靠的当代正常值基础，但尚待独立人群的外部验证。