《Brain Sciences》：Machine Learning and Multimodal Biomarker Discovery in Alzheimer’s Disease
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摘要翻译：
背景/目标：机器学习（ML）与分子、影像及生理数据的加速融合正在变革阿尔茨海默病（AD）研究。方法与结果：近期研究表明，多模态人工智能辅助平台能够增强早期诊断、预测生物标志物轨迹，并识别新的治疗靶点。本小型综述涵盖了不断演进的AD诊断与生物标志
摘要翻译：
背景/目标：机器学习（ML）与分子、影像及生理数据的加速融合正在变革阿尔茨海默病（AD）研究。方法与结果：近期研究表明，多模态人工智能辅助平台能够增强早期诊断、预测生物标志物轨迹，并识别新的治疗靶点。本小型综述涵盖了不断演进的AD诊断与生物标志物框架、当前治疗策略（包括近期获批的抗淀粉样蛋白免疫疗法），以及当代研究在多种数据流中应用ML所取得的进展——从脑脊液（CSF）和血浆蛋白质组学到拉曼光谱、神经影像、转录组学和微生物组特征。结论：总体而言，这些研究阐明了人工智能（AI）如何将生物标志物发现从单变量推断转向基于网络化的推理，在实现临床相关准确性的同时强调模型可解释性。研究人员讨论了生物学见解、转化意义以及与验证、偏倚和监管整合相关的持续挑战。
主体内容总结：
## 1. 引言
阿尔茨海默病仍是痴呆的主要病因，但其临床诊断滞后于神经病理改变数年。常规评估如CSF Aβ42、p-tau、t-tau及淀粉样蛋白/ tau正电子发射断层扫描（PET）准确但有创或昂贵。因此，亟需可扩展、无创且可解释的生物标志物。组学和计算分析的并行进展产生了前所未有的数据量，需要基于人工智能（AI）的方法进行模式提取和特征选择。机器学习（ML）现已连接临床、生化、影像和数字领域，实现多维疾病分期和预后。本综述所纳入的研究揭示了互补性创新，从基于SHAP的可解释基因模型到由ML增强的表面增强拉曼光谱（SERS）免疫测定。
## 文献检索策略
对PubMed、MEDLINE、Scopus和Web of Science进行了系统检索，时间范围为2015年1月至2026年3月。检索词包括阿尔茨海默病、痴呆、机器学习、人工智能、深度学习、生物标志物、多模态、神经影像、蛋白质组学、转录组学和微生物组的组合。纳入标准要求同行评审的原始研究或综述，报告基于ML的AD生物标志物分析且涉及至少一种数据模态。预印本文章除非随后在同行评审期刊发表，否则被排除。由于研究人群、数据模态和结局定义存在异质性，不进行直接的跨研究性能比较，而是描述趋势和方法学进展。
## 2. 阿尔茨海默病的诊断进展
### 2.1 从症候群到生物学定义
历史上，AD依据临床症候群诊断，强调隐匿起病和情景记忆及其他认知域的进行性损害。2011年NIA-AA标准将这一方法正式化，涵盖从临床前AD到AD所致轻度认知障碍（MCI）和痴呆的连续谱，并明确将CSF和影像生物标志物作为支持性工具而非核心诊断要求。2018年NIA-AA研究框架提出AD应通过β-淀粉样蛋白（A）、tau（T）和神经变性（N）生物标志物——即AT(N)系统——进行生物学定义。2024年更新的阿尔茨海默病协会诊断和分期建议将这一基于生物标志物的框架扩展到临床实践，区分了足以确立或排除AD病理的“核心1”生物标志物（主要为淀粉样蛋白和tau测量）与完善预后和分期的“核心2”生物标志物（如NfL、GFAP、tau PET）。
### 2.2 CSF和影像生物标志物：实施AT(N)框架
CSF生物标志物仍然是AD生物学诊断的基石。CSF Aβ42降低或Aβ42/40比值降低反映脑淀粉样蛋白沉积；CSF磷酸化tau（如p-tau181、p-tau217）升高提示tau病理且对AD具有高特异性；总tau或神经丝轻链（NfL）增加反映神经元损伤和神经变性。CSF AT(N)谱与淀粉样蛋白和tau PET表现出高度一致性，并预测从MCI向AD痴呆的进展。神经影像提供互补的结构和功能信息：结构MRI显示海马和内侧颞叶萎缩；FDG-PET显示颞顶叶和后扣带回低代谢；淀粉样蛋白PET对皮质淀粉样斑块具有高敏感性和特异性；tau PET示踪剂（如flortaucipir、MK-6240、RO948）绘制的神经原纤维缠结分布与临床严重程度、认知衰退和Braak分期密切相关。在AT(N)框架内，异常淀粉样蛋白和tau生物标志物（无论源自CSF还是PET）足以定义生物学确认的AD，神经变性标志物用于分期和预后。
### 2.3 血液生物标志物：迈向可扩展的生物学诊断
过去十年最具变革性的诊断进展是血液生物标志物（BBM）的出现。SIMOA和电化学发光等超灵敏技术使血浆中低丰度脑源性蛋白的可靠测量成为可能。在多个大型队列中，血浆p-tau物种尤其是p-tau217的诊断准确性与CSF和PET相当：Palmqvist等人（2020）显示血浆p-tau217区分AD与其他神经退行性疾病的AUC约为0.96–0.98，优于p-tau181、NfL和MRI测量；Mattsson-Carlgren等人（2020）表明纵向血浆p-tau217在病程早期升高并追踪tau PET和认知衰退。全自动p-tau217免疫测定现显示出与CSF生物标志物相当的检测异常淀粉样蛋白和tau病理的准确性。血浆Aβ42/40比值改善淀粉样蛋白PET状态的分类，尤其是与p-tau217联合使用时。血浆NfL反映神经轴突损伤并预测AD连续谱中的临床进展；血浆GFAP是星形胶质细胞激活和早期淀粉样蛋白阳性的敏感标志物。荟萃分析和头对头比较一致地将p-tau217确定为AD病理学表现最佳的血浆生物标志物，Aβ42/40、NfL和GFAP提供关于淀粉样变、神经变性和胶质增生的互补信息。BBMs正作为一线微创检测整合到临床工作流程中，用于识别需要确认性CSF/PET检测的个体并监测疾病进展和治疗反应。2025年基于p-tau的血浆检测获得监管批准，凸显了BBMs向常规实践转化的临近。
### 2.4 数字和AI辅助诊断
数字技术提供低负担、高频率的认知和功能测量。使用机器学习的言语和语言分析可通过声学和词汇特征区分AD和MCI与正常衰老，准确率通常超过80–85%。基于智能手机的任务以及对打字、导航和应用使用的被动监测可捕获在临床评估中不易发现的细微执行和记忆变化。可穿戴设备和环境传感器测量步态、睡眠、身体活动和社交互动。纵向步态速度和变异性、昼夜节律紊乱以及活动模式均与偶发MCI和痴呆相关。
## 3. 阿尔茨海默病的治疗策略
### 3.1 症状性药物治疗
尽管疾病修饰疗法（DMTs）兴起，症状性治疗仍是基础。三种乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏在许多地区获批用于轻中度AD，荟萃分析显示对认知、总体功能和日常生活活动有适度但显著改善或减缓下降。美金刚是NMDA受体拮抗剂，适用于中重度AD，可单独使用或与AChEI联合使用，随机试验和荟萃分析报告在认知、行为和功能方面有较小获益，尤其在较晚期阶段。指南强调基于分期、合并症和副作用特征进行个体化使用，并在获益不确定时考虑定期审查和减量。
### 3.2 非药物和多领域生活方式干预
非药物干预是整体护理模式的核心。认知刺激疗法、结构化运动、社交参与、环境改造和照护者教育可改善生活质量并可能影响认知轨迹。芬兰老年干预研究（FINGER）是标志性的多领域试验，显示为期2年的营养咨询、体育锻炼、认知训练和血管风险管理联合干预，与一般健康建议相比，改善或维持了高风险老年人的认知功能。在前驱期或早期AD个体中，包括认知训练和体育活动（有时与医学营养如Fortasyn Connect联合）的多领域项目显示出对记忆表现和功能结局的获益。尽管效应量适中，这些干预措施安全、可扩展，并可能通过减少血管和代谢合并症及增强认知储备与药理学DMT协同作用。
### 3.3 疾病修饰性抗淀粉样蛋白单克隆抗体
经过数十年的阴性试验，抗淀粉样蛋白单克隆抗体（mAbs）在早期AD中提供了首个强有力的疾病修饰证据，并在多个地区获得监管批准。Lecanemab是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向可溶性Aβ原纤维。在3期CLARITY AD试验中，lecanezumab显著降低了淀粉样蛋白斑块负荷，并在18个月内使CDR-SB下降减少约27%，关键次要结局也取得一致性获益。ARIA-E（水肿）和ARIA-H（微/大出血）是主要安全性问题，尤其见于APOE ε4纯合子，需要基于MRI的监测和审慎的风险获益讨论。Donanemab是一种识别N端焦谷氨酸修饰Aβ的IgG1单克隆抗体，在TRAILBLAZER-ALZ 2中显著减缓了综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）和CDR-SB的临床下降，相对减慢约35%，尤其在低至中等tau负荷的参与者中。Donanemab还产生了非常高的淀粉样蛋白PET阴性率，支持斑块清除机制。ARIA发生率同样较高，包括症状性和罕见致死性事件，强调需要严格的资格标准、APOE基因分型和结构化MRI监测。两种药物现已在多个辖区获批或正在监管审查中，但其实施需要输注能力、生物标志物基础设施和训练有素的多学科团队，带来重大卫生系统和公平性挑战。
### 3.4 其他疾病修饰策略
#### 3.4.1 抗tau单克隆抗体和tau靶向疗法
tau病理与临床严重程度的相关性比淀粉样蛋白更紧密，使tau成为有吸引力的靶点。然而，包括gosuranemab、tilavonemab和zagotenemab在内的几种第一代抗tau单抗未能在2-3期AD试验中达到主要终点，尽管安全性可接受。迄今为止，tau导向抗体未在症状性AD中显示出临床意义的效果，但新药和更早干预窗口仍在研究中。其他tau靶向方法包括反义寡核苷酸、小分子tau聚集抑制剂、微管稳定剂以及新兴的选择性降解tau的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）策略，大多处于早期试验阶段。
#### 3.4.2 多靶点和下一代DMTs
鉴于AD的多因素性质，当前管线越来越关注多靶点和通路无关方法，包括小胶质细胞和补体调节剂、炎症小体抑制剂、代谢和线粒体稳定剂、突触可塑性增强剂以及靶向血管和血脑屏障功能障碍的制剂。淀粉样蛋白、tau和非淀粉样蛋白疗法的合理组合预期将成为未来疾病修饰方案的关键。新证据还提示线粒体稳态失调参与AD发病，TDP-43在此背景下被确定为线粒体功能障碍的介质。TDP-43病理破坏线粒体生物发生、钙缓冲和线粒体自噬，导致突触衰竭和神经炎症。这些发现将线粒体和TDP-43通路定位为额外的ML可检测生物标志物靶点，尤其适用于混合或非典型神经病理患者的分层。
### 3.5 数字疗法和技术赋能护理
数字疗法正被开发为主动治疗工具而非仅测量设备。计算机化认知训练程序在MCI和早期AD中产生小至中度的记忆和执行功能改善。VR和XR干预可提供沉浸式空间导航和记忆任务，早期研究显示在MCI和早期痴呆中的可行性和积极用户体验。支持运动、饮食、药物依从性和照护者教育的远程平台可实现大规模、高度个性化的多领域干预，尤其是与可穿戴数据和AI决策支持集成时。随着输注类DMT的广泛应用，这类技术赋能护理路径对于监测治疗反应、ARIA症状、功能结局和照护者负担至关重要。机器学习正日益被定位为不仅是诊断工具，也是AD治疗开发和监测的关键推动者。基于多模态生物标志物谱的ML患者分层可识别最可能从抗淀粉样蛋白免疫治疗中获益的个体，实现精准试验入组并降低生物标志物确认资格的成本。整合临床、影像和流体生物标志物轨迹的纵向ML框架提供动态治疗监测，允许早期检测需要调整剂量的ARIA或疾病进展。
## 4. 液体生物标志物发现中的机器学习
### 4.1 血液和拉曼平台
Resmi等人（2024）引入了与ML集成的SERS免疫测定，以阿托摩尔灵敏度检测血浆Aβ40、Aβ42、p-tau和t-tau，以高特异性区分MCI和AD。基于随机森林和支持向量机模型的光谱特征分类提供了准确分类，提示作为CSF测定低成本替代方案的潜力。Khorsand等人（2025）将多种分类器（KNN、SVM、RF和决策树）应用于生化面板（脑啡肽酶、β-分泌酶、尿甲酸），达到约94%的敏感性。AlMansoori等人（2024）证明将血液基因表达谱与SNP数据在集成ML框架中结合，预测早发性AD的准确率达87%，强调了整合遗传和转录组输入的价值。
### 4.2 系统趋势
2023年Blanco等人的系统综述发现，结合液体生物标志物、神经影像和遗传学的多模态算法采用率不断增加，在预测MCI向AD转化方面优于单模态模型。然而，大多数研究缺乏纵向多样性和白盒可解释性，强调需要透明框架。
## 5. 多模态整合：影像、睡眠和临床特征
MRI和PET仍然关键，但ML可实现替代预测。Jasodanand等人（2025）在超过12000名参与者中训练多模态神经网络，从可及措施（MRI+认知+临床数据）预测淀粉样蛋白和tau PET状态，AUROC为0.79–0.84。该框架可预筛抗淀粉样蛋白疗法的试验候选者，降低PET相关成本。Gaeta等人（2024）将多导睡眠图衍生的定量EEG与临床变量结合用于梯度提升模型，估计CSF Aβ42、p-tau和t-tau浓度，识别睡眠结构生物标志物作为AD病理的非侵入性相关物。Orlunwo等人（2024）综述的MRI模型显示，整合MRI和CSF生物标志物的集成算法比传统体积测量更早分类前驱期AD。Shah等人（2023）和Zhou等人（2025）通过可解释图卷积网络（GCN）整合MRI形态、PET代谢数据和遗传特征扩展了这一多模态方法，AD和MCI分类准确率达92.3%，并提供基于GradCAM的区域级解释。脑分区方法进一步增强ML模型在影像AD分类中的敏感性。Desikan–Killiany图谱通过FreeSurfer提供68个感兴趣区域的标准化皮质厚度测量，使ML模型能够利用区域特异性萎缩特征。采用分区引导特征提取的研究显示，其分类准确率优于全脑体积测量，尤其在识别临床前和前驱期AD的细微皮质变薄方面。多模态整合指两种或更多数据流（如神经影像、液体生物标志物、遗传数据和临床评估）的计算融合。三种主要整合策略为早期融合（模型训练前拼接特征）、晚期融合（组合模态特定模型的输出）和中间融合（通过多流架构学习共享潜在表征）。多模态方法持续优于单模态模型，因为不同数据流捕获疾病的互补方面。
## 6. 组学和可解释基因水平建模
转录组整合提供机制见解。Wang等人（2024）结合差异表达、WGCNA和SHAP可解释ML，突出MYH9和RHOQ作为潜在AD枢纽基因，并在细胞模型中实验验证。这种“可解释AI”范式使计算预测的生物学验证成为可能，解决黑箱批判。Winchester等人（2023）强调，有监督和无监督ML模型均可揭示跨越蛋白质组、微生物和数字领域的多尺度生物标志物网络，前提是数据多样性和透明报告得到改善。Eteleeb等人（2024）对ROS/MAP队列的死后脑样本进行高通量多组学分析，整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，揭示分子上不同的AD亚型，具有不同的通路激活。一个亚型表现出免疫驱动的tau积累，独立于淀粉样蛋白负荷，提示基于组学定义的患者分层可能对临床试验至关重要。高维组学ML中的关键挑战是过拟合风险。嵌套交叉验证、留一交叉验证（LOOCV）和神经影像空间自相关的旋转置换检验应被视为性能评估的最低标准。基于重采样的置换零分布和独立验证队列对于区分真实信号和偶然水平性能至关重要。
## 7. 肠-脑轴和微生物组关联生物标志物
AD日益被视为全身性疾病，胃肠道等外周网络在神经变性中发挥双向作用。这一观点将生物标志物景观扩展到脑外可检测的微生物和代谢特征。Loh等人（2024）详细阐述了肠道微生物群失调先于神经退行性改变，并提出益生菌、后生元和饮食调节作为辅助策略。将微生物代谢物整合到ML框架中可识别预测早期AD或抑郁共病的微生物-宿主特征，这一领域与新兴益生菌干预试验相一致。
## 8. 挑战与未来方向
尽管进展显著，关键障碍仍然存在。标准化和可重复性方面，不同的预处理流程阻碍跨研究可比性，特征提取的可变性可导致模型不稳定和性能估计膨胀。多集典型相关分析（mCCA）是协调多中心数据的数学框架，可识别跨多个数据集的共享方差成分同时保留位点特异性效应。将mCCA协调层嵌入联邦学习流程可在不损害数据隐私的情况下减少批次效应。级联多视图CCA（CaMCCo）已应用于融合临床、神经影像、蛋白质组和基因组特征，优于单模态方法。数据多样性方面，大多数训练数据集过度代表欧洲祖先，限制泛化性，导致预测偏倚和生物标志物误判。分布外（OOD）泛化是模型在不同中心、种族或采集协议上可靠运行的关键但未充分探索的挑战。领域适应、对抗训练和队列分层验证策略对于确保遗传和表型可移植性至关重要。可解释性方面，采用SHAP、LIME和反事实解释必须伴随性能指标以获得临床医生信任。临床转化方面，在整合到初级保健或数字诊断之前，需要监管验证和成本效益分析。许多广泛使用的ML模型和工具缺乏临床实践的标准化结果和报告，且可能不符合传统医疗器械监管要求。联邦学习是一种新兴ML技术，可在多个去中心化服务器上高效训练模型并保护隐私；Stripelis等人（2024）通过MetisFL证明，跨分布式神经影像存储库的联邦深度学习与集中训练相比准确率损失低于1%。合成数据增强使用AI/ML程序创建新的人工数据点，可扩展数据集并改善小数据集模型准确性。混合模型将传统生物标志物与数据驱动的ML结构集成，将领域知识嵌入神经网络和ML模型结构，解决AD研究中ML实用性的基础设施不足问题。
## 9. 结论
综合来看，这些研究标志着从单模态生物标志物向软件赋能的多模态生态系统的范式转变，该系统整合了生化、影像、电生理和微生物数据。可解释性、超灵敏性和可及性的融合正在使利用医学分析和ML算法的精准诊断更接近临床现实。未来研究应强调纵向、人群多样化的数据集，与可穿戴设备和微生物组分析的整合，以及转化为经济有效的筛查工具，从而在诊所、实践和研究中心中广泛实施并受益。
