基于数据驱动的自适应预测控制框架：在温度扰动下稳定生物反应器系统中溶解氧与pH值

《Processes》：A Data-Driven Adaptive Predictive Control Framework for Stabilizing Dissolved Oxygen and pH in Bioreactor Systems Under Temperature Disturbances

　　

摘要专业翻译 维持稳定的溶解氧（dissolved oxygen, DO）和pH条件是细胞培养与生物工艺制造中生物反应器系统可靠运行的关键。然而，由于非线性过程动力学和操作条件的变化，DO和pH的精确调控仍具挑战性。特别是温度波动会影响气体溶解度、气液传质以及CO2缓冲平衡，进而导致DO和pH出现偏差。现有控制方法通常依赖预定义的机理模型或反应器特定的参数辨识，这可能在操作条件变化时限制其适应性。本文提出一种扰动补偿的数据驱动自适应预测控制框架，用于在动态温度扰动下实现生物反应器系统中DO和pH的稳定。基于动态线性化，该框架利用测量的气体组成、温度扰动和环境响应建立在线输入-输出表示。研究人员开发了一种自适应增益调节机制和伪偏导数（pseudo-partial-derivative, PPD）估计方法，无需显式过程模型或迭代优化即可在线更新控制关系。此外，温度变化作为可测量扰动被纳入，以实现其对DO和pH动力学影响的实时补偿。该框架通过3 L生物反应器平台的仿真和实验进行了评估。与带温度前馈的PID控制器（PID controller with temperature feedforward, TF-PID）及传统无模型自适应预测控制（model-free adaptive predictive control, MFAPC）相比，所提方法在温度扰动下降低了DO和pH跟踪误差，并改善了恢复性能。结果表明，所提出的数据驱动自适应预测控制策略为温度变化条件下生物反应器系统中DO和pH的稳定提供了一种有效方法。

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一、研究背景与问题

生物反应器系统是细胞培养、生物制药生产和细胞治疗制造的核心平台。近年来，生物反应器正从传统培养容器向集传感、在线监测和自动控制于一体的集成平台演进，这一转变对于提高细胞制造过程的稳定性和一致性至关重要。在大规模细胞培养过程中，溶解氧（dissolved oxygen, DO）、pH和温度等环境变量的波动会影响细胞代谢、扩增效率和功能质量，从而增加批次间变异性。因此，维持生物反应器系统中长期的环境稳定性是提高细胞产品质量、培养可重复性和生物制造可靠性的基础。

在生物反应器系统监测的关键参数中，DO决定细胞呼吸的氧气可用性，直接影响能量代谢、增殖和功能表达；pH反映培养环境的酸碱平衡，影响酶促反应、代谢途径和细胞功能稳定性；温度维持酶活性和细胞生理稳定性。与DO和pH不同，温度通常由外部热控单元维持，常被视为操作条件。而DO和pH直接反映代谢活动，并随细胞密度增加而持续变化。尽管温度通常被维持在标称设定点附近，但执行器响应延迟、热交换、液体混合和气体供应等因素仍可能引起小幅温度偏差。在生物反应器系统中，DO和pH通常通过O₂和CO₂输入进行调节，而气体鼓泡本身可能改变传热和混合条件，引入额外温度变化。这些温度波动可通过改变O₂溶解度和气液传质影响DO，并通过改变CO₂溶解和碳酸盐缓冲平衡影响pH。

现有DO和pH控制方法往往依赖预定义或预训练的预测模型，包括机理传质模型、CFD仿真和机器学习辅助的输入-输出预测器。然而，这些方法的性能通常取决于反应器特定参数、气液传质特性、动力学假设或重复过程校准。当反应器构型、细胞类型、培养规模或扰动模式改变时，模型失配可能降低稳定精度并限制可迁移性。此外，模型预测控制（model predictive control, MPC）和数字孪生方法通常需要在线优化、状态估计或连续模型更新，增加了计算负担并使实时实现复杂化。因此，需要一种减少对显式过程模型依赖的数据驱动框架，以在动态操作条件下实现可靠的DO和pH稳定。

数据驱动控制为生物反应器系统中的DO和pH稳定提供了合适途径，因为它可以利用实时监测数据减少对显式过程模型、反应器特定参数和重复校准的依赖。其中，无模型自适应预测控制（model-free adaptive predictive control, MFAPC）适用于动力学未知的非线性系统，通过动态线性化直接从在线测量中更新局部输入-输出关系。然而，传统基于动态线性化的MFAPC框架主要从输入-输出数据构建，对可测量过程扰动的显式补偿通常需要额外设计。在生物反应器系统中，这一局限性尤为突出，因为温度波动会影响气体溶解度、传质和缓冲平衡。因此，需要一种温度补偿的数据驱动框架，在生物反应器运行期间更新气体组成输入、温度扰动与DO和pH测量之间的关系。

基于上述分析，利用实时监测数据实现生物反应器系统中DO和pH稳定面临两个主要挑战：第一，温度引起的变异应作为可测量扰动表示并在线补偿，因为温度波动会影响气体溶解度、传质和缓冲平衡；第二，气体组成输入、温度扰动与DO和pH测量之间的关系应实时更新，以在非线性和时变操作条件下维持稳定的DO和pH条件。为应对这些挑战，本文提出了一种利用实时监测数据的数据驱动框架，并开发了扰动补偿的数据驱动自适应预测控制方法（disturbance-compensated data-driven adaptive predictive control, DD-APC），作为MFAPC的扩展。

二、主要技术方法

研究人员采用以下关键技术方法开展研究：其一，基于动态线性化理论，利用实时输入-输出数据建立DO和pH动力学的局部线性化表示，将温度扰动作为可测量扰动纳入系统模型；其二，设计自适应增益调节机制，通过梯度下降法在线更新误差补偿增益和扰动补偿增益，并引入增益重置机制确保增益有界；其三，采用伪偏导数（pseudo-partial-derivative, PPD）在线估计方法，结合一阶自回归预测模型和递推最小二乘算法实现预测时域内增益参数的递推预测；其四，通过Lyapunov稳定性分析证明跟踪误差的一致收敛和最终有界性。研究在3 L双罐生物反应器平台上进行实验验证，平台配备InPro 6850i溶解氧传感器、InPro 3250i pH电极和T100温度传感器，气体输送通过CRITERION D500质量流量控制器实现，DD-APC方法在AS228T-A可编程逻辑控制器上实现，采样和作动周期固定为3 s。

三、研究结果

3.1 仿真结果

3.1.1 DO设定值切换与温度扰动响应分析。 在DO仿真中，设定值从0 mg/L逐步切换至2、8、16、10 mg/L，最终稳定在5 mg/L。结果表明，DD-APC方法在设定值转换中实现更快的收敛和更低的超调。在四阶段阶跃温度扰动（26 °C、30 °C、37 °C、42 °C）条件下，DO设定值固定为8 mg/L，DD-APC在整个扰动序列中维持稳定的DO水平，有效抑制了DO偏差并在每次温度变化后快速恢复。定量指标显示，DD-APC在ISE、IAE和RMSE方面均低于TF-PID和MFAPC。

3.1.2 pH设定值切换与温度扰动响应分析。 在pH仿真中，设定值从8.4逐步降至8.0、7.6，最终稳定在7.2。DD-APC在所有切换阶段实现更快的收敛和更高的pH稳定精度，CO₂输入信号保持有界和平滑。在相同四阶段温度扰动条件下，pH设定值固定为7.2，DD-APC在整个扰动序列中维持稳定的pH水平，每次温度转换后快速恢复，偏差被有效抑制。定量指标同样显示DD-APC取得最低的ISE、IAE和RMSE值。

3.2 实验结果

3.2.1 DO和pH控制的设定值切换实验。 在3 L生物反应器平台上，DO设定值从0 mg/L依次切换至2、8、16、10、5 mg/L，每阶段维持600 s；pH设定值从8.4逐步降至8.0、7.6、7.2，每阶段维持1200 s。DD-APC在大幅设定值转换中维持稳定的DO水平，偏差更小且恢复更快；在pH渐进下降设定值变化中实现更一致的pH响应和更小的设定值偏差。

3.2.2 DO和pH稳定的温度扰动实验。 在26 °C、30 °C、37 °C、42 °C四阶段温度条件下，DO和pH设定值分别固定为8 mg/L和7.2，每阶段维持600 s，每组实验独立重复三次。对于DO稳定，DD-APC相比TF-PID将平均ISE、IAE和RMSE分别降低91.50%、71.03%和70.84%；对于pH稳定，DD-APC相比TF-PID将平均ISE、IAE和RMSE分别降低80.56%、53.13%和55.88%。较小的标准差表明该方法具有良好的可重复性。

四、讨论与结论

讨论部分指出，温度不应仅被视为背景培养条件，而应作为可测量扰动纳入实时DO和pH稳定中。虽然温度补偿常用于DO和pH传感器以校正温度相关的测量误差，但这种校正仅限于传感层，不能补偿温度对气体溶解度、传质、CO₂溶解和缓冲平衡的实际过程级影响。将在线温度反馈集成到数据驱动框架中改善了动态温度扰动下的DO和pH稳定性能，这归因于两个主要机制：一是可测量温度扰动被显式纳入自适应更新过程，实现温度引起环境变化的实时补偿；二是误差驱动增益自适应机制利用在线监测数据更新气体组成输入、温度扰动与DO和pH测量之间的关系。研究局限性包括：仅关注温度变化作为可测量外部扰动，压力被固定在大气压操作条件；实现仅在3 L实验平台上验证，对其他反应器构型或规模的适用性需进一步研究。

研究结论为：所提出的数据驱动自适应预测控制框架在温度变化条件下为生物反应器系统中DO和pH的稳定提供了一种有效方法。通过将温度作为可测量扰动纳入动态线性化表示，并结合自适应增益调节和伪偏导数估计，DD-APC方法在无需显式过程模型或迭代在线优化的条件下实现了实时气体流量调整。仿真和实验结果表明，与TF-PID和传统MFAPC相比，所提方法在设定值变化和动态温度扰动下降低了DO和pH偏差并改善了恢复性能，验证了该框架在传感器集成生物反应器系统中利用实时监测数据进行环境稳定的实际适用性。