机器学习预测可切除肝内胆管细胞癌术后生存：随机生存森林（RSF）与DeepSurv的性能比较

《Cancer Management and Research》：Machine Learning-Based Model to Predict Survival in Resectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma

　　

目的：许多研究曾尝试使用围手术期指标精确预测可切除肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）患者的生存或复发，但机器学习在ICC术后生存预测中的应用相对较少。因此，研究人员比较了三种预后模型：Cox比例风险模型（Cox proportional hazards，CoxPH）、随机生存森林（random survival forest，RSF）和DeepSurv。方法：采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归进行变量筛选，最终纳入13个变量用于模型训练。模型区分度通过一致性指数（concordance index，C-index）和时间依赖受试者工作特征曲线下面积（time-dependent area under the receiver operating characteristic curve，time-dependent AUC）评估；模型校准度通过校准曲线和积分Brier评分（integrated Brier score，IBS）评估。结果：共回顾性纳入2010年1月至2016年12月期间接受根治性切除的394例连续ICC患者。验证集中，CoxPH的Harrell’s C-index为0.680，RSF为0.700，DeepSurv为0.680。RSF获得最高平均time-dependent AUC（0.738）和最低IBS（0.147），其次为DeepSurv（AUC：0.723；IBS：0.235）和CoxPH（AUC：0.713；IBS：0.148）。最终模型通过基于网络的可视化平台展示。结论：RSF表现出良好的区分度和校准度，凸显集成学习在ICC中的潜在价值。最终模型中最重要的五个预测因子为CA19-9、白蛋白、肿瘤分化程度、CEA和肿瘤数目。

研究背景与问题：肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是原发性肝癌中第二常见的亚型，预后差且疾病负担重。手术切除仍是首选治疗，但术后复发率较高，12–24个月内复发率可达50%，早期复发者5年总生存（overall survival，OS）仅约10%。肿瘤在遗传、表观遗传和肿瘤微环境方面高度异质，导致患者生存差异明显。传统Cox比例风险模型（CoxPH）依赖比例风险假设和线性关系，难以充分捕捉复杂非线性关联；现有模型也存在指标纳入不足、终点二值化或预测性能有限等问题。因此，研究人员比较随机生存森林（random survival forest，RSF）和DeepSurv等机器学习方法能否提高可切除ICC术后生存预测的准确性和稳健性。

关键方法：研究人员回顾性纳入四川大学华西医院肝胆胰外科2010年1月至2016年12月394例接受根治性切除并经病理证实的ICC患者，按7:3随机分为训练集和验证集；采用LASSO回归筛选13个临床病理变量，分别构建CoxPH、RSF和DeepSurv模型；以C-index、time-dependent AUC、校准曲线和IBS评估性能，并通过R语言超参数调优后部署于网页计算器。

研究结果：

训练集与验证集基线：394例患者分为训练集271例和验证集123例。除γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）和肿瘤分化程度外，两组基线总体均衡。白蛋白胆红素（albumin-bilirubin，ALBI）评分显示多数患者肝功能尚可，ALBI III级比例较低。约70%存在肝包膜侵犯，提示T₁–T₂/T₃/T₄分期中T₃期较多，占52.5%。训练集低分化比例和GGT水平高于验证集。

特征选择：采用LASSO回归逐层压缩系数并筛选变量。在λ=0.037处交叉验证偏差最小，保留13个特征：性别、腹水、肝硬化、肿瘤分化程度、CA19-9（carbohydrate antigen 19–9）、肿瘤数目、大血管侵犯（macrovascular invasion，MaVI）、T分期和切缘状态；连续变量为白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、GGT和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。CA19-9因检测上限按200 U/mL二分类。

Cox回归：以Schoenfeld残差检验比例风险假设，总体未违反（P=0.076），仅腹水存在临界违反（P=0.040）。多因素分析显示CA19-9、肿瘤分化、肝硬化、GGT和ALB为独立预后因素；训练集C-index为0.704，验证集为0.680，平均AUC为0.713，IBS为0.148。

机器模型与超参数优化：RSF通过袋外误差确定树数为60，并选择mtry=4、nodedepth=5、nodesize=20，在训练集和验证集均获得高于Cox的C-index及平均AUC。DeepSurv采用四层隐藏层，节点数为20、19、20、16，训练5000轮，batch_size=128，学习率7e-03，λ=2.0，α=0.64，性能优于Cox但提升有限。

RSF作为最终模型：在54个月内各时间点AUC均最高，之后差异缩小。验证集中RSF的C-index为0.700，较Cox高但未达显著（P=0.115）；平均time-dependent AUC为0.738，仅在6个月处显著优于Cox（P=0.034）。最重要变量为CA19-9、ALB、肿瘤分化程度、CEA和肿瘤数目。1年、3年和5年AUC分别为0.734、0.736和0.739。校准曲线接近理想线，1000次自助法校正后仍稳定；训练集1、2、3年平均绝对误差为0.019、0.018和0.008，验证集为0.058、0.055和0.054。最终模型部署为网页计算器。

讨论与结论：该研究为假设验证性分析，提示在保留较多常规临床病理特征时，机器学习模型可提高ICC术后长期生存预测性能。RSF优势可能源于其处理复杂非线性关系和潜在非比例风险的能力；例如腹水在Cox中呈时间效应变化。DeepSurv虽优于Cox，但受小样本和超参数复杂等因素限制，未优于RSF。研究人员强调高级算法并不必然胜过传统模型，RSF总体C-index改善未达显著，训练与验证集在GGT和分化上存在差异，结论应谨慎。与MEGNA等模型相比，该模型纳入更多可及变量，不依赖年龄和淋巴结状态，更符合淋巴结状态并非常规可得的临床实际；肿瘤数目等非线性预后因素也可被RSF直接捕捉。局限包括回顾性单中心设计、缺少外部验证、未纳入影像组学变量，以及CA19-9阈值200 U/mL仍待确定。结论：三种模型中RSF表现最佳并部署为网页计算器；重要预测因子为CA19-9、ALB、肿瘤分化程度、CEA和肿瘤数目，模型有望支持个体化风险评估和治疗决策。