《Climacteric》：Effect of fezolinetant on sleep, health-related quality of life and work productivity
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目的：本研究旨在评估非唑林坦（fezolinetant）对绝经期中度至重度血管舒缩症状（vasomotor symptoms, VMS）女性睡眠障碍及睡眠损害的影响，并探讨VMS改善与工作效率之间的关系。
方法：本研究为SKYLIGHT 1和2试验汇总数据的事
目的：本研究旨在评估非唑林坦（fezolinetant）对绝经期中度至重度血管舒缩症状（vasomotor symptoms, VMS）女性睡眠障碍及睡眠损害的影响，并探讨VMS改善与工作效率之间的关系。
方法：本研究为SKYLIGHT 1和2试验汇总数据的事后分析，采用患者报告结局测量信息系统睡眠障碍简表8b（PROMIS SD-SF-8b）和睡眠相关损害简表8a（PROMIS SRI-SF-8a）问卷评估睡眠障碍与睡眠损害。研究人员评估了VMS改善（频率、严重程度、夜间频率）与睡眠障碍及血管舒缩症状特异性工作效率和活动损害问卷（WPAI-VMS）评分之间的相关性；同时评估了睡眠障碍与工作效率之间的相关性。
结果：与安慰剂相比，非唑林坦30 mg和45 mg在12周时改善了睡眠障碍和睡眠损害，且与基线睡眠状态无关。在第12周和第52周，两种剂量均显示VMS频率/严重程度与WPAI-VMS工作效率评分之间存在相关性，睡眠障碍与工作效率之间也存在相关性。
结论：非唑林坦减轻了绝经所致的中度至重度VMS，并改善了患者报告的睡眠结局，获益持续超过1年。VMS和睡眠的改善与工作效率的提高相关。
论文解读
一、研究背景与研究目的
绝经期血管舒缩症状（vasomotor symptoms, VMS）是困扰围绝经期及绝经后女性的常见问题，高达80%的女性在绝经过程中受到VMS影响。中度至重度VMS可显著影响女性的注意力、精力水平、情绪、睡眠及整体健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL），且症状可能持续数年。令人困扰的VMS还与工作效率下降密切相关，约15%至40%的绝经期女性在工作中出现应对症状困难的情况。
睡眠在中年及以后女性健康中的作用日益受到重视。夜间发生的VMS（如盗汗）不仅扰乱睡眠，还可能比日间VMS造成更大的整体困扰。夜间盗汗与更差的情绪状态和不良长期心血管结局相关，甚至可能与认知功能下降有关。有效治疗VMS可带来睡眠和情绪的改善，并可能因此提高中年女性的工作表现。
非唑林坦（fezolinetant）是一种有效的非激素类神经激肽3受体拮抗剂，已在全球多个地区获批用于治疗绝经所致的中度至重度VMS，推荐剂量为每日口服45 mg。其通过调节下丘脑体温调节中枢的神经元活动，降低绝经相关VMS的频率和严重程度。3期SKYLIGHT 1（NCT04003155）和SKYLIGHT 2（NCT04003142）研究已证实非唑林坦治疗绝经相关中度至重度VMS的有效性和良好耐受性。此前对这两项研究的汇总分析显示，非唑林坦除降低VMS频率和严重程度外，还改善了患者报告的睡眠障碍并减少了相关损害，同时改善了绝经特异性生活质量问卷（MENQOL）的心理社会领域评分以及患者报告的工作效率和活动损害。然而，VMS改善与睡眠改善及工作效率改善之间的关系此前尚未被探索。
基于此，本分析旨在利用SKYLIGHT 1和2的汇总数据，评估非唑林坦对基线有或无睡眠障碍报告的女性睡眠障碍和睡眠损害的影响，并评估治疗中度至重度VMS与工作效率影响之间的相关性。
二、研究设计与方法
本研究为SKYLIGHT 1和2试验的汇总事后分析。研究纳入出生于女性、年龄40至65岁、体重指数18至38 kg/m2、因绝经所致VMS寻求治疗或缓解（定义为每天平均至少7次中度至重度潮热或每周50次）的女性。参与者被随机分配（1:1:1比例）接受每日安慰剂、非唑林坦30 mg或非唑林坦45 mg治疗。12周后，原安慰剂组参与者被重新随机分配至非唑林坦30 mg或45 mg组，原非唑林坦组参与者继续接受原剂量治疗，进入40周活性治疗延长期。
睡眠障碍采用患者报告结局测量信息系统睡眠障碍简表8b（PROMIS SD-SF-8b）评估，该问卷包含8个条目，测量过去7天的睡眠障碍情况，总分范围8至40分，分数越高表示睡眠障碍越严重，总分降低≥8分定义为具有临床意义的改善和应答者。睡眠损害采用PROMIS睡眠相关损害简表8a（PROMIS SRI-SF-8a）评估，同样包含8个条目，测量过去7天睡眠相关的日间功能损害。基线睡眠障碍定义为PROMIS SD-SF-8b T评分≥55。工作效率采用血管舒缩症状特异性工作效率和活动损害问卷（WPAI-VMS）评估，包含四个领域：缺勤率、出勤损失（presenteeism）、总体工作效率损失和日常活动损害。
统计方法上，PROMIS结果采用混合模型重复测量分析，以基线变化值为因变量，治疗组、研究方案、亚组和访视周为因素，基线测量值为协变量。应答者分析采用逻辑回归模型。相关性分析采用线性混合效应模型生成相关系数。本事后分析未预设确证性假设，p值仅具提示性和假设生成意义，不具确证性。
三、研究结果
基线特征与睡眠障碍分布：共1022名女性被随机分配并接受至少1剂研究药物，纳入全分析集。其中648名（63.5%）女性在基线时报告存在睡眠障碍（PROMIS T评分≥55），372名（36.5%）报告无睡眠障碍。平均年龄54.3岁（标准差5.0岁），81.1%为白人，17.0%为黑人或非裔美国人，23.8%为西班牙裔或拉丁裔。
睡眠障碍的改善：非唑林坦30 mg和45 mg在12周时较安慰剂改善了过去7天的睡眠障碍（PROMIS SD-SF-8b总分）。非唑林坦45 mg的结果与基线睡眠状态无关。在基线有睡眠障碍的女性中，12周时非唑林坦30 mg与安慰剂的最小二乘（LS）均数差为?1.02（标准误[SE]：0.67；95% CI：?2.34，0.29；p = 0.126），非唑林坦45 mg为?1.31（SE：0.65；95% CI：?2.59，?0.02；p = 0.046）。在基线无睡眠障碍的女性中，非唑林坦30 mg的LS均数差为?0.02（SE：0.88；95% CI：?1.74，1.70；p = 0.984），非唑林坦45 mg为?1.73（SE：0.86；95% CI：?3.42，?0.04；p = 0.044）。
睡眠损害的改善：非唑林坦30 mg和45 mg在12周时较安慰剂改善了睡眠损害（PROMIS SRI-SF-8a总分），在基线有或无睡眠障碍的女性中均观察到改善。在基线有睡眠障碍的女性中，非唑林坦30 mg与安慰剂的LS均数差为?1.43（SE：0.64；95% CI：?2.69，?0.16；p = 0.027），非唑林坦45 mg为?0.99（SE：0.63；95% CI：?2.22，0.24；p = 0.116）。在基线无睡眠障碍的女性中，非唑林坦30 mg的LS均数差为?0.64（SE：0.84；95% CI：?2.30，1.01；p = 0.445），非唑林坦45 mg为?1.73（SE：0.83；95% CI：?3.36，?0.11；p = 0.037）。
应答者分析：12周时，非唑林坦30 mg和45 mg组中PROMIS SD-SF-8b总分应答者（总分降低≥8分）的比例较安慰剂组呈升高趋势。
长期维持：从基线至第52周，睡眠障碍和睡眠损害的改善均得以维持。
VMS改善与工作效率的相关性：在第12周和第52周，非唑林坦两种剂量下，VMS频率和严重程度的观测值与WPAI-VMS工作效率评分之间存在低度相关性（>0.3至<0.5）。从基线变化数据来看，45 mg剂量组在第12周时VMS严重程度与WPAI-VMS工作效率评分之间存在相关性（0.357）。此外，非唑林坦两种剂量在第12周和第52周时，PROMIS SD-SF-8b的改善与WPAI-VMS工作效率评分之间存在相关性（>0.3至<0.5）。
四、讨论与结论
本事后分析提示，使用非唑林坦有效减轻绝经所致的中度至重度VMS，同时改善了基线有或无睡眠障碍女性的患者报告睡眠障碍和睡眠损害，且这些积极效应在1年治疗期间得以维持。基线有睡眠障碍的女性通常观察到更大程度的睡眠障碍和睡眠损害改善以及更高比例的应答者。
真实世界证据研究表明，绝经相关VMS可能对HRQoL的多个方面产生负面影响，包括情绪和睡眠，且这种影响在中度或重度VMS女性中明显大于轻度VMS女性。缓解对日常生活产生负面影响的VMS是女性寻求治疗的主要原因。VMS频率和严重程度的改善可直接转化为HRQoL的改善。
研究还注意到，非唑林坦治疗后VMS的改善与自我报告的工作效率提高之间存在关系。VMS频率和严重程度与WPAI的观测值之间存在低度相关性，表明在服用非唑林坦的参与者中，VMS频率和严重程度与总体工作效率评分同步升高或降低。然而，绝经症状对工作能力的不利影响尚不明确，可能受到其他因素的混杂干扰。
本分析的优势在于种族和民族多样性：17%的参与者自我认同为黑人或非裔美国人，81%为白人，24%为西班牙裔或拉丁裔，这一构成广泛代表北美人群，并与多个欧洲国家相关。局限性包括：12周后缺乏安慰剂对照；作为非预设分析，结果应视为提示性而非确证性；未将分析限制在基线高睡眠障碍人群中，可能因基线无睡眠障碍者存在地板效应而影响变化分数的解读。
结论：尽管这是一项探索性事后分析且安慰剂对照仅维持至第12周，但结果表明，非唑林坦有效减轻绝经所致的中度至重度VMS，同时改善了基线有或无睡眠障碍女性的患者报告睡眠障碍和睡眠损害，这些积极效应在1年治疗期间得以维持。非唑林坦治疗后VMS的改善与自我报告的工作效率提高之间存在相关性。
