《Climacteric》：Association between triglyceride-glucose-related indices and reproductive lifespan: a cross-sectional study from the NHANES (2007–2020)
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**摘要**
**背景：** 女性生殖寿命（reproductive lifespan），即从初潮（menarche）到绝经（menopause）的时期，可能受到代谢健康因素的调节。本横断面分析利用美国国家健康与营养调查（National Health an
**摘要**
**背景：** 女性生殖寿命（reproductive lifespan），即从初潮（menarche）到绝经（menopause）的时期，可能受到代谢健康因素的调节。本横断面分析利用美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的全国代表性调查数据，探讨了三种甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）相关肥胖指标与女性生殖寿命参数之间的关联。
**方法：** 研究人员分析了多个NHANES周期（2007–2020年）中女性参与者的数据。女性生殖寿命根据参与者自述的初潮年龄和绝经年龄计算。采用加权多元线性回归评估连续TyG指数（及其三分位数）与女性生殖寿命、初潮年龄和绝经年龄之间的关联。使用限制性立方样条（restricted cubic splines, RCS）检验非线性模式，并通过亚组分析检验潜在的效应修饰。
**结果：** 经全面调整后（模型3），所有TyG指数均与女性生殖寿命（例如，TyG-BMI：β = 1.23，95%置信区间[confidence interval, CI] 0.71至1.75，p < 0.001）和绝经年龄（例如，TyG-WC：β = 1.07，95% CI 0.59至1.54，p < 0.001）呈显著正相关。相反，与初潮年龄呈显著负相关（例如，TyG-WHtR：β = –0.24，95% CI –0.41至–0.07，p = 0.006）。与最低三分位组（T1）相比，各TyG指数最高三分位组（T3）的参与者均表现出更长的女性生殖寿命和更晚的绝经年龄，同时初潮年龄也更早。在所有指标中，女性生殖寿命和绝经年龄在各三分位组间均呈现显著的正向趋势，而初潮年龄则呈现显著的负向趋势。
**结论：** TyG-BMI、TyG-WC和TyG-WHtR——整合胰岛素抵抗（insulin resistance）与肥胖（adiposity）的复合指标——水平升高与女性生殖寿命延长存在一致的相关性。
**论文解读**
**一、研究背景与现存问题**
女性的生殖寿命，即从初潮到绝经的整个时期，决定了其终身内源性性激素暴露的时长。生殖寿命的延长或缩短与晚年多种健康结局密切相关，包括心血管疾病风险升高、骨密度流失（骨质疏松，osteoporosis）以及特定恶性肿瘤的发生。虽然遗传因素在其中扮演重要角色，但越来越多的证据表明，代谢状态——尤其是胰岛素抵抗（insulin resistance，即机体对胰岛素敏感性下降的病理状态）和体脂过多（肥胖，adiposity）——也可能调节关键生殖里程碑事件的时序。胰岛素抵抗作为代谢紊乱的标志，会干扰正常的生理功能，并与多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome）等生殖病理状态有关，常表现为月经不规律并可能影响生育能力和长期生殖健康。
甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数已被公认为一种简便、可靠且经济的胰岛素抵抗替代标志物，其有效性已在多种人群中得到验证，与高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术（hyperinsulinemic–euglycemic clamp）等金标准方法具有稳健的相关性。在TyG指数基础上，研究者通过整合人体测量学肥胖指标构建了新型复合标志物：TyG-BMI（TyG指数 × 体重指数[body mass index, BMI]）、TyG-WC（TyG指数 × 腰围[waist circumference]）和TyG-WHtR（TyG指数 × 腰高比[waist-to-height ratio]）。这些复合指标旨在反映胰岛素抵抗与肥胖的协同效应，同时捕捉代谢损伤和全身性或中心性肥胖。TyG-BMI提供全身肥胖的估计，TyG-WC专门针对腹部肥胖，TyG-WHtR则提供了经身高调整的指标，可能在不同人口学特征中更具优势。相较于单一元素或单独TyG指数，此类整合标志物可能对心血管代谢风险具有更优的预测能力。
已有研究认识到，下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic–pituitary–ovarian axis）受到肥胖和胰岛素抵抗的影响。早发性肥胖是初潮提前的公认相关因素。然而，肥胖、胰岛素抵抗与绝经年龄之间的交互关系则更为复杂且可能互为因果。尽管部分研究表明肥胖可能与绝经延迟相关，但精确的生物学通路以及胰岛素抵抗独立于肥胖之外的独特贡献仍需进一步阐明。更重要的是，由这些复合TyG-肥胖指标所量化的代谢健康对女性生殖寿命总时长——即从初潮到绝经的累积时间——的潜在影响，是一个亟待补充研究的领域。探究这些关联有助于揭示生命周期中代谢状态如何影响生殖衰老过程。基于此，本研究利用具有全国代表性的大型数据集NHANES，系统探讨TyG-BMI、TyG-WC和TyG-WHtR与女性生殖寿命参数之间的关系。
**二、研究目的与重要意义**
本横断面分析旨在利用多个NHANES周期的数据，检验三种TyG相关肥胖指标与女性生殖寿命指标（包括初潮年龄、绝经年龄及计算得出的生殖寿命）之间的关联。研究人员假设，以这些标志物衡量的胰岛素抵抗合并肥胖水平升高，与初潮提前、绝经延迟以及由此导致的生殖期延长相关。本研究为代谢健康、肥胖与女性关键生殖事件时序之间的交互作用提供了新的流行病学证据，有助于识别可能从代谢监测和干预中获益的高风险人群。
**三、关键技术方法概述**
本研究为横断面设计，数据来源于2007–2020年NHANES数据库，该数据库由美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）开展，采用分层多阶段概率抽样设计，具有全国代表性。TyG指数计算公式为：TyG = ln[甘油三酯(mg/dL) × 空腹血糖(mg/dL) / 2]；TyG-BMI = TyG × BMI；TyG-WC = TyG × 腰围；TyG-WHtR = TyG × 腰高比。女性生殖寿命定义为自述初潮年龄与绝经年龄之差，排除有子宫切除术或双侧卵巢切除术史的参与者。协变量涵盖人口学特征（年龄、种族/民族、教育水平、婚姻状况、家庭贫困收入比[PIR]）、生活方式因素（吸烟状态、饮酒模式、体力活动水平）和病史（高脂血症、高血压、糖尿病）。统计方法采用加权多元线性回归（构建三个序贯模型：未调整模型、部分调整模型和完全调整模型），以限制性立方样条（RCS）探索非线性关联，并通过亚组分析结合交互项检验效应修饰。
**四、主要研究结果**
**（一）研究人群与基线特征**
初始数据集包含53,672名来自2007–2008、2009–2010、2011–2014、2015–2016和2017–2020年NHANES周期的参与者。经逐步排除缺乏初潮或绝经年龄数据者、双侧卵巢切除或子宫切除者以及关键变量缺失者后，最终分析样本为1,267人，经复杂调查设计加权后估计代表人口9,753,850人。按生殖寿命三分位分组（短组：<34.0年；中等组：34.0–38.0年；长组：>38.0年），长生殖寿命组参与者绝经年龄显著延迟（均值 ± 标准误：52.76 ± 0.19岁），初潮年龄显著提前（12.27 ± 0.09岁），且年龄更年轻、三种TyG相关肥胖指标水平更高、社会经济状况更优。
**（二）TyG相关肥胖指标与生殖参数的关联**
在完全调整模型（模型3）中，TyG-BMI与女性生殖寿命呈显著正相关（β = 1.23, 95% CI 0.71至1.75, p < 0.001），与绝经年龄呈正相关（β = 0.98, 95% CI 0.47至1.49, p < 0.001），与初潮年龄呈负相关（β = –0.25, 95% CI –0.42至–0.09, p = 0.003）。按三分位分析，T3组（最高三分位）与T1组（最低三分位）相比，生殖寿命显著延长（β = 2.50, 95% CI 1.05至3.95, p = 0.001），绝经显著延迟（β = 1.97, 95% CI 0.62至3.33），初潮显著提前（β = –0.52, 95% CI –0.89至–0.15, p = 0.006），且三分位间趋势检验均显著。
TyG-WC在模型3中同样与生殖寿命（β = 1.27, 95% CI 0.77至1.77, p < 0.001）和绝经年龄（β = 1.07, 95% CI 0.59至1.54, p < 0.001）呈正相关，与初潮年龄（β = –0.20, 95% CI –0.37至–0.03, p = 0.022）呈负相关。T3组较T1组生殖寿命延长（β = 2.5, 95% CI 1.25至3.79, p < 0.001）、绝经延迟（β = 2.09, 95% CI 0.87至3.31, p = 0.01）、初潮提前（β = –0.42, 95% CI –0.81至–0.04, p = 0.030），趋势检验均显著。
TyG-WHtR在模型3中与生殖寿命（β = 1.21, 95% CI 0.70至1.73, p < 0.001）和绝经年龄（β = 0.98, 95% CI 0.48至1.47, p < 0.001）正相关，与初潮年龄（β = –0.24, 95% CI –0.41至–0.07, p = 0.006）负相关。T3组生殖寿命更长（β = 2.76, 95% CI 1.62至3.89, p < 0.001）、绝经更晚（β = 2.25, 95% CI 1.16至3.5, p < 0.001）、初潮更早（β = –0.50, 95% CI –0.86至–0.14, p = 0.007），趋势均显著。
**（三）剂量-反应关系（RCS曲线）**
RCS分析显示，三种TyG相关肥胖指标与生殖寿命之间主要呈线性或近线性正相关关系，与初潮年龄呈负相关，与绝经年龄呈正相关。曲线形态与三分位分析中观察到的线性趋势一致，非线性检验的p值未显示显著偏离线性的证据。
**（四）亚组分析**
亚组分析评估了各TyG指标与生殖寿命关联在不同分层中的一致性。三种指标在吸烟状态、高血压和糖尿病分层中关联均保持稳定（所有交互p值 > 0.05）。然而，饮酒状态对三种指标均存在显著效应修饰：TyG-BMI（p交互 = 0.028）、TyG-WC（p交互 = 0.035）和TyG-WHtR（p交互 = 0.049）在从不饮酒者和既往饮酒者中的正相关效应均强于当前饮酒者。此外，高脂血症状态也显著修饰了上述关联：TyG-WC（p交互 = 0.014）和TyG-WHtR（p交互 = 0.006）在无高脂血症参与者中的关联显著强于有高脂血症者，TyG-BMI也呈现类似趋势（p交互 = 0.06）。
**五、讨论与结论**
本研究表明，TyG-BMI、TyG-WC和TyG-WHtR水平升高——反映胰岛素抵抗与肥胖并存——与女性生殖寿命延长存在一致且稳健的相关性。这一关联主要由绝经延迟驱动，其次由初潮提前贡献。三种指标所得结果高度一致，凸显了胰岛素抵抗及其与肥胖指标（BMI、腰围、腰高比）的协同作用在调节生殖里程碑时序中的潜在重要性。从生物学机制角度，胰岛素抵抗可影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能，高胰岛素血症可能刺激卵巢雄激素合成并干扰促性腺激素分泌；脂肪组织作为内分泌器官，分泌的脂肪因子和炎性细胞因子可调节卵巢活性和类固醇生成。亚组分析揭示的饮酒和高脂血症状态的效应修饰，提示酒精摄入可能通过影响胰岛素敏感性和性激素代谢来调节TyG指标与生殖衰老的关联，而已存在血脂异常者中代谢环境已发生紊乱，可能减弱了TyG所量化的胰岛素抵抗/肥胖对生殖寿命的额外影响。
本研究的优势在于使用大型全国代表性样本、评估了多种TyG-肥胖指标以及全面调整了广泛协变量，但横断面设计无法推断因果关系，且存在回忆偏倚、缺乏生殖史和直接激素测定数据、TyG仅为胰岛素抵抗替代标志物以及普适性受限等不足。
**研究结论翻译：** 综上所述，本项利用NHANES数据的研究揭示，TyG-BMI、TyG-WC和TyG-WHtR水平升高——反映胰岛素抵抗与肥胖并存程度加重——与生殖期延长存在一致相关性。该关联主要由绝经年龄延迟解释，其次由初潮年龄提前解释。RCS分析支持主要为线性模式。研究还识别出显著的交互效应，即在非当前饮酒者和无高脂血症者中关联更强。尽管观察性设计排除了因果推断，这些结果强调了代谢健康与生殖衰老之间的相互关联，提示易于获取的TyG-肥胖指标可能作为临床实践和科学研究中有价值的参考指标。未来需开展纵向研究以验证这些关联并阐明潜在的生物学通路和转化意义。
