《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：N-Acetyltaurine induces an IRX2-GDF15 endocrine response that suppresses high-fat diet-induced energy intake
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•NAT 在心脏细胞中激活 IRX2-GDF15 转录反应。•Gdf15 缺失消除了 HFD 挑战期间 NAT 的代谢效应。•在人类肥胖中，循环 NAT 和 GDF15 水平升高且相互关联。引言牛磺酸是一种条件必需氨基酸，在人类健康和疾病中发挥多种作用。越来越多的证据将牛磺酸
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NAT 在心脏细胞中激活 IRX2-GDF15 转录反应。
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Gdf15 缺失消除了 HFD 挑战期间 NAT 的代谢效应。
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在人类肥胖中，循环 NAT 和 GDF15 水平升高且相互关联。
引言
牛磺酸是一种条件必需氨基酸，在人类健康和疾病中发挥多种作用。越来越多的证据将牛磺酸与多种与年龄相关的表型联系起来 [1]，研究表明牛磺酸补充剂可减少线粒体氧化还原应激 [2] 并增强癌症疗法的效果 [3]、[4]。除了牛磺酸本身之外，还鉴定出几种次级牛磺酸衍生代谢物，包括牛磺胆酸、牛磺胺和 N-乙酰牛磺酸 (NAT) [5]。NAT 已作为一种动态调控的代谢物崭露头角，其水平会随增加牛磺酸和乙酸通量的生理或饮食状态而变化，包括耐力运动 [6]、酒精暴露 [7] 和饮食牛磺酸补充 [8]。
生长分化因子 15 (GDF15)，也称为巨噬细胞抑制性细胞因子 -1，是一种细胞应激诱导的细胞因子，在食欲调节和代谢中发挥核心作用 [9]、[10]。GDF15 通过胶质细胞来源的神经营养因子受体 α-样蛋白 (GFRAL) 发挥作用，该受体特异性表达于脑干的极后区和孤束核 [11]。激活 GDF15–GFRAL 轴会导致深刻的行为和代谢反应，包括减少食物摄入 [12]、恶心、厌恶反应 [13]、[14] 和类焦虑行为 [15]。
Wei 等人的先前研究表明，给药 NAT 可减少小鼠的食物摄入和体重，且这种效应需要功能性 GFRAL 信号传导 [8]。这一发现将 NAT 定位为与食欲控制相关的内源性代谢物。然而，NAT 增加 GDF15 的机制尚不清楚。特别是，NAT 响应性 GDF15 产生的组织来源以及将 NAT 暴露与 Gdf15 表达连接起来的上游转录调节因子尚未完全确定。
在本研究中，我们调查了 HFD 挑战期间 NAT 介导的代谢调节对 GDF15 的依赖性，并探索了 NAT 诱导 GDF15 产生的上游机制。我们证明 NAT 可抑制野生型小鼠的食物摄入，并限制早期 HFD 诱导的体重增加和脂肪组织扩张，而在 Gdf15-缺失小鼠中，这些效应被消除。我们进一步确定心脏是诱导 Gdf15 的主要 NAT 响应组织，并提供证据表明 IRX2 有助于 NAT 诱导心肌细胞衍生细胞中的 Gdf15 启动子激活。最后，我们证明在重度肥胖个体中，循环 NAT 和 GDF15 水平升高且呈正相关，支持了该通路与人类代谢适应之间潜在的联系。
章节摘要
人类研究
本研究方案经山东大学齐鲁医院伦理委员会批准，并获得所有参与者的书面知情同意。招募了一组肥胖个体 (BMI ≥ 40 kg/m2) 和年龄匹配的 healthy 对照组 (BMI 18–24 kg/m2)，性别代表均衡。对照组参与者要求无已知慢性疾病且常规医学检查无异常发现。对于肥胖组，个体
NAT 通过抑制食欲减少 HFD 诱导的体重增加和脂肪组织积累
我们首先评估了单次腹腔注射后 NAT 在野生型小鼠中的短期药代动力学特征。血清 NAT 迅速升高，在给药后 2 小时达到峰值，随后下降 (图 S1A)。野生型小鼠被随机分配到四个实验组：标准对照饮食加生理盐水 (CD)、CD 加 NAT (50 mg/kg, CD + NAT)、高脂饮食加生理盐水 (HFD) 和 HFD 加 NAT (50 mg/kg, HFD + NAT) (图 1A)。HFD 喂养显著促进体重
讨论
在人类中，牛磺酸通路代谢物的改变与多种代谢和炎症性疾病有关，如肥胖、糖尿病、肿瘤和炎症 [1]、[18]。最近的研究进一步表明，NAT 通过激活 GDF15–GFRAL 信号轴来调节体重和身体成分 [8]。然而，GDF15 是否以及如何介导 NAT 的代谢效应仍知之甚少。在本研究中，我们定义了一个 GDF15 依赖的内分泌机制，该机制
局限性
应承认存在若干局限性。尽管排除了主要系统性疾病，但无法完全排除与肥胖相关的代谢改变，包括胰岛素抵抗、2 型糖尿病、MASLD 和潜在的饮食因素，它们可能代表影响循环 NAT 和 GDF15 水平的残余混杂因素。需要涉及更大队列和全面代谢表征的未来研究来进一步阐明这些关联。此外，H9c2
CRediT 作者贡献声明
Busu Li、Kai Shao 和 Kunqian Ji 构思了本研究并监督了研究工作。Busu Li、Xingyu Zhuang、Ying Zhao、Weiyue Si、Jiayin Wang 和 Yan Lin 进行了小鼠实验。Xingyu Zhuang 进行了基于细胞的实验。Busu Li 和 Xingyu Zhuang 制作了图表并起草了原始稿件。Kai Shao 和 Kunqian Ji 对稿件进行了重要的批判性修订。
资助信息
本研究由山东省泰山学者专项资金（编号：tsqn202408341）、国家自然科学基金（编号82571594、82572134、82301590、824B2033、42106129和82471429）、中国博士后科学基金（2024M761836）、山东省自然科学基金（编号ZR2025MS1313、ZR2023QH106、ZR2024MH231和ZR2024MH013）资助。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能被认为影响本文报告的工作。
Busu Li|Xingyu Zhuang|Ying Zhao|Jiayin Wang|Weiyue Si|Yan Lin|Xin Huang|Kai Shao|Kunqian Ji
