《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Detachment-induced ETS1 drives anoikis resistance and metastasis through STX3-mediated PTEN ubiquitination in gastric cancer
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•脱落诱导ETS1，其在转移性胃癌中富集。•ETS1转录激活STX3以促进失巢凋亡抗性。•STX3促进TRIM21依赖的PTEN泛素化及去稳定化。•ETS1-STX3-PTEN级联维持AKT信号传导及转移适应性。引言胃癌是全球第五大常见癌症，也是第五大致癌死因[1]。每年全球
• 脱落诱导ETS1，其在转移性胃癌中富集。
• ETS1转录激活STX3以促进失巢凋亡抗性。
• STX3促进TRIM21依赖的PTEN泛素化及去稳定化。
• ETS1-STX3-PTEN级联维持AKT信号传导及转移适应性。
引言 胃癌是全球第五大常见癌症，也是第五大致癌死因[1]。每年全球约有659,000人死于胃癌，在东亚、南美洲和东欧地区，胃癌的发病率和死亡率持续居高不下[2]。值得注意的是，早期胃癌（50岁前诊断）的发病率在全球范围内不断上升，尤其是在年轻女性中[3]。早期胃癌的5年生存率超过75%，但在转移性疾病患者中降至不足10%[4]。
胃癌主要通过淋巴扩散、血行播散和腹膜种植发生转移。其中，腹膜转移（PM）不仅常见，而且预后最差。约50%的晚期胃癌患者会发生腹膜转移，其中位生存期仅为3–6个月[5]。尽管近年来分子导向的个体化治疗改善了部分晚期患者的预后[6]，但长期生存率仍然令人沮丧，特别是对于腹膜转移的患者。全身化疗往往无法达到足够的腹腔内药物浓度，导致局部疾病控制不佳[7]。因此，阐明脱落胃癌细胞在转移环境中存活的机制仍然是一项重要挑战。
失巢凋亡是一种由细胞–细胞外基质附着丧失触发的程序性细胞死亡形式[8]，它是消除错位细胞的关键防御机制。获得失巢凋亡抗性使脱落的肿瘤细胞能够在其原生细胞外基质外存活，这是包括胃癌腹膜转移在内的转移过程中的关键步骤[9]。虽然已有多条通路被证明与失巢凋亡抗性有关[10],[11],[12]，但关于脱落诱导的转录程序如何与存活信号传导的蛋白质稳定性控制相偶联仍知之甚少。
ETS1是ETS转录因子家族的关键成员，在肿瘤起始、进展和转移中发挥多效性作用[13]。在转移的背景下，ETS1通过多种机制参与转移进展[14]。高ETS1表达在多个队列中与不良预后和免疫治疗抵抗显著相关[15],[16]。在胃癌中，ETS1与腹膜转移相关[17],[18]，并被报道调控血管生成和上皮–间质转化（EMT）[19]。然而，ETS1是否使脱落的胃癌细胞逃避失巢凋亡，以及该转录因子在基质脱落后如何与存活信号传导相联系，仍不清楚。
通过整合多组学分析、临床组织验证以及脱落诱导失巢凋亡应激下的功能实验，我们鉴定了ETS1作为脱落诱导的胃癌细胞存活调节因子。我们进一步定义了STX3作为ETS1应答效应因子，促进TRIM21依赖的PTEN泛素化及去稳定化，从而维持AKT信号传导。通过将转移组织验证与拯救实验和体内转移模型相结合，本研究揭示了一种脱落驱动的信号机制，其中ETS1转录激活STX3以促进PTEN去稳定化和胃癌转移。
各节摘要 临床样本收集 新鲜肿瘤组织样本取自华中科技大学同济医院胃肠外科89例接受胃癌手术的患者。来自淋巴结转移患者的配对转移淋巴结样本也已收集（n = 20）。所有患者的临床特征均被记录。组织样本经福尔马林固定，石蜡包埋，随后用于免疫组化染色。
ETS1在转移性胃癌中上调并由脱落应激诱导 通过整合TCGA（STAD）和GEO（
GSE84437 ）的表达能力数据，使用共识聚类（ConsensusClusterPlus）基于失巢凋亡相关基因（ARGs）的表达谱，患者被分为两种分子亚型，A组和B组。两组之间观察到显著预后差异，B组显示更好的预后结果（图1A）。为了探索这种二分法背后的转录调控机制，我们进行了加权基因
讨论 转录因子使恶性细胞能够适应在转移过程中遇到的应激[21],[22],[23]。在本研究中，我们发现ETS1在胃癌细胞脱离细胞外基质时被诱导，且ETS1保护这些细胞免受失巢凋亡相关凋亡。这种存活效应由STX3上调、TRIM21依赖的PTEN泛素化和AKT激活介导。通过将患者来源的转移样本、基于脱落的功能
CRediT作者贡献声明 Pengbo Hu：负责材料收集、数据分析和稿件撰写。Lin Fu、Yujun Wu：协助动物实验。Yongping Lian：参与标本收集。Yongqing Liu、Fangyuan Zhang：进行基于细胞的实验。Yifan Fu、Yuhong Dai：参与数据分析。Hong Qiu、Liang Xu：构思和设计了研究。所有作者审阅并批准了最终稿件。
伦理批准与参与知情同意 本研究涉及人类组织样本，经华中科技大学同济医学院同济医院伦理委员会批准（批准号TJ-IRB202502120），并从所有参与者获得书面知情同意。所有动物实验程序均经华中科技大学同济医院机构动物护理和使用委员会批准（批准号TJH-202303042）。
资金支持 本研究由国家自然科学基金委员会 （82373056）和湖北省自然科学基金 （2025AFD780和2023AFB1059）资助。
致谢 我们感谢Henghui Cheng在组织样本收集方面提供的帮助。
Pengbo Hu|Lin Fu|Yujun Wu|Yongping Lian|Yongqing Liu|Fangyuan Zhang|Yifan Fu|Yuhong Dai|Liang Xu|Hong Qiu
