《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：SOX4: A pivotal transcriptional hub and potential therapeutic target in hepatocellular carcinoma progression
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摘要肝细胞癌（HCC）在全球范围内具有高发病率和死亡率，由于隐匿性起病、晚期治疗手段有限以及药物耐药的普遍性，其预后极差。SOX4是一种保守的转录因子，在生理条件下维持肝脏稳态，但在HCC中通过转录调控、表观遗传调控和ceRNA调控而发生异常高表达。SOX4作为一种关键的致癌
摘要 肝细胞癌（HCC）在全球范围内具有高发病率和死亡率，由于隐匿性起病、晚期治疗手段有限以及药物耐药的普遍性，其预后极差。SOX4是一种保守的转录因子，在生理条件下维持肝脏稳态，但在HCC中通过转录调控、表观遗传调控和ceRNA调控而发生异常高表达。SOX4作为一种关键的致癌驱动因子，促进肿瘤转移、代谢重编程、干性维持、免疫逃逸和治疗耐药。临床上，SOX4的高表达与晚期肿瘤分期和不良预后密切相关，是HCC诊断和预后评估的潜在组织学候选生物标志物。然而，其临床转化受到队列异质性、前瞻性验证不足、翻译后修饰机制不明确以及转录因子固有的不可成药性等因素的阻碍。本综述系统总结了SOX4在HCC中的调控机制、核心致癌功能和临床意义，探讨了当前研究瓶颈，并提供了未来展望，旨在为HCC新型诊断生物标志物和靶向治疗策略的开发提供支撑。
引言 肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%–85% [1]。中国的HCC发病率和死亡率居全球首位，这主要归因于乙型肝炎病毒（HBV）感染和代谢性肝病 [2]。HCC起病隐匿，多数患者在确诊时已处于晚期，治疗选择有限且极易产生药物耐药，导致5年生存率不足20% [3]。因此，深入分析HCC进展的关键分子机制，并鉴定新型诊断生物标志物和治疗靶点，是改善HCC当前诊疗现状的核心需求。
SOX（SRY相关HMG盒）家族转录因子均含有一个高度保守的高迁移率族（HMG）DNA结合结构域，该结构域可通过识别并结合靶基因的保守序列来调控基因转录，并广泛参与胚胎发育、细胞分化和肿瘤发生等生物学过程 [4]。该家族包含20个成员，可分为10个亚家族 [5]。SOXC亚家族主要包含SOX4、SOX11和SOX12，它们参与肝脏发育过程中的胆管形态发生。SOX4是该亚家族中研究最为广泛的成员，在结构和功能上与其他SOX家族蛋白具有高度保守性 [6]。
SOX4的表达具有严格的时空特异性，主要分布于胚胎组织 [7] 以及哺乳动物的胰腺 [8]、肠道 [9]、淋巴器官 [10] 和皮肤 [11] 等成人组织。同时，SOX4参与调控B淋巴细胞的早期分化，通过转录激活Rag1和Rag2基因驱动免疫球蛋白重链基因重排，并诱导酪蛋白激酶1ε表达以抑制Wnt信号通路 [12]。SOX4在成人肝脏中低表达，维持胆管稳态，仅在肝脏损伤修复过程中短暂激活 [13]；相比之下，在HCC的发生发展过程中，SOX4持续激活并高表达 [14]、[15]。人类蛋白质图谱数据库（HPA，
https://www.proteinatlas.org/ ）的数据表明，与正常肝组织相比，SOX4蛋白在HCC组织中上调（阳性染色）。来自GEPIA3的分子生物学证据（TCGA-LIHC队列）揭示了SOX4在HCC中独特的表达和预后模式。与正常肝组织相比，SOX4 mRNA在HCC肿瘤样本中显著过表达。Kaplan-Meier生存分析表明，SOX4升高与不良总生存期相关：高SOX4表达患者的中位总生存期为45.08个月，而低表达亚组为70.01个月。这些来自公共数据集的发现支持SOX4作为HCC高风险生物标志物的临床相关性。
最近的研究揭示了SOX4在HCC中的多种致癌机制：调控EMT及侵袭转移 [16]、重编程脂质代谢 [17]、维持LCSC干性 [18]、重塑免疫微环境 [19]，以及介导索拉非尼/仑伐替尼耐药 [18]、[20]。尽管已有若干综述讨论了SOX4在肿瘤中的作用 [21]、[22]，但缺乏针对HCC的、以机制和临床转化为导向的系统性深入综述。本综述系统梳理了近年的高质量相关研究成果，全面分析了SOX4在HCC中的表达调控、核心致癌网络、临床意义和研究挑战，为肝细胞癌的基础研究和临床转化提供系统参考。优先选取2018年至2026年间发表的原创研究和权威综述，同时保留了少数奠定SOX4基础生物学的重要里程碑研究，不论发表年份。会议摘要、非英文出版物以及被撤回或重复的记录均予排除。
章节摘要 基因定位与分子结构 SOX4是SRY相关高迁移率族盒（SOX）转录因子家族的重要成员，在胚胎发育、细胞分化和肿瘤发生等多种生物学过程中发挥关键作用。其生物学功能由其特定的分子结构直接决定。
人类SOX4 基因位于6号染色体短臂（6p22.3），编码一个由474个氨基酸组成的蛋白，分子量约为47 kD [23]。SOX4蛋白
HCC中SOX4异常高表达的调控机制 SOX4在HCC中的显著过表达是多层次调控的结果，包括转录水平、表观遗传水平和转录后水平的机制。
驱动EMT及侵袭转移（核心表型） 上皮-间质转化（EMT）是HCC获得侵袭和转移能力的核心过程。作为关键的上游转录激活因子，SOX4可直接结合多种EMT相关基因的启动子区域并调控其表达，从而驱动HCC细胞的表型转化。除了调控E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白和波形蛋白等经典EMT标志物外，SOX4还能调控多种EMT相关转录
SOX4在HCC中的潜在诊断和预后生物标志物价值 SOX4在HCC与正常肝组织之间表现出显著的表达差异，使其作为HCC诊断和预后评估的关键生物标志物具有重要的临床转化价值。
多个公共数据库分析一致验证了SOX4在HCC中的异常上调。在mRNA水平上，GSE14520（HBV相关HCC队列）、MERAV、Oncomine（Wurmbach和Mas肝脏数据集）以及GEPIA数据库分析均确认SOX4 mRNA在HCC中表达显著升高
表达与功能异质性 SOX4在HCC不同阶段、不同分子亚型（如HBV相关、代谢相关）以及不同细胞亚群（肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞）中的表达和功能具有显著的异质性。它并非发挥单一的致癌作用，在某些特定背景条件下甚至可能发挥抑癌效应。因此，深入研究SOX4的作用需要严格阐明其情境依赖性。在HCC的不同阶段，
结论 作为SOXC亚家族的核心转录因子，SOX4在生理条件下调控胆管发育和肝脏损伤修复。在病理条件下，SOX4通过多层次调控在HCC中异常过表达，并通过构建涵盖EMT、代谢重编程、LCSC干性、免疫逃逸和治疗耐药的致癌网络，驱动HCC的恶性进展并预示不良预后。临床上，SOX4可作为潜在的
缩略语 HCC 肝细胞癌 SOX4 性别决定区Y盒4 HMG 高迁移率族 EMT 上皮-间质转化 LCSCs 肝癌干细胞 TIME 肿瘤免疫微环境 ceRNA 竞争性内源RNA TAD 转录激活结构域 GRR 甘氨酸富集区 BECs 胆管上皮细胞 HBV 乙型肝炎病毒 YAP1 Yes相关蛋白1 H3K4me3 组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化 H3K36me2 组蛋白H3第36位赖氨酸二甲基化 m6 A N6 -甲基腺苷 ALKBH5 AlkB同源蛋白5 miRNA 微小RNA
伦理批准与参与同意 本研究不涉及任何临床试验或动物模型。不适用。
基金资助 本研究由湖南恒康医药科技有限公司横向项目 资助（编号：HXKT2022014）。
利益冲突声明 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢 作者感谢UniProt知识库、α-Folded蛋白质结构数据库等提供的数据。
Feng Cheng|Mingjia Wang|Yizhuo Hou|Yanqin Wu|Wen Zhang|Yuanyuan Zhang
