《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer: molecular mechanisms, heterogeneity, and clinical significance
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摘要胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最具致命性的实体肿瘤之一，且对目前的免疫治疗大多呈抵抗状态。三级淋巴结构（TLS）作为肿瘤微环境中的异位免疫细胞聚集体，已成为该情境下的候选生物标志物和治疗靶点。本综述综合了当前关于PDAC中TLS生物学的证据，聚焦于三个相互关联的主题：TL
摘要
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最具致命性的实体肿瘤之一，且对目前的免疫治疗大多呈抵抗状态。三级淋巴结构（TLS）作为肿瘤微环境中的异位免疫细胞聚集体，已成为该情境下的候选生物标志物和治疗靶点。本综述综合了当前关于PDAC中TLS生物学的证据，聚焦于三个相互关联的主题：TLS形成的级联过程、决定其功能的多元异质性，以及这些特征的临床意义。PDAC中TLS的形成经历三个重叠阶段——基质成纤维细胞重编程、趋化因子驱动的免疫细胞募集以及渐进性结构成熟——每个阶段均受到PDAC独特的免疫抑制微环境的影响。所形成的结构在细胞组成、成熟状态和空间分布方面表现出显著的异质性。含有生发中心的成熟瘤内TLS与生存期改善以及对化疗和免疫治疗的反应最为一致相关，而不成熟的瘤周TLS在特定临床背景下可能与不良预后相关，特别是在新辅助化疗之后。多种与PDAC相关的特征——包括"全有或全无"的分布模式、普遍较低的成熟率、肠道–胰腺IL-33/ILC2轴以及分歧的癌相关成纤维细胞程序——可能使PDAC的TLS有别于更具免疫原性恶性肿瘤的TLS。体外滤泡与经典生发中心B细胞反应在人类PDAC中的相对贡献仍未解决。要将这些观察转化为临床获益，需要制定统一的TLS定义、组织采样规则、成熟标志物面板、评分方法以及具有临床相关性的终点指标，随后在标注完善的机构队列中进行前瞻性可行性与可重复性验证。多中心外部验证应在确立可行性和可重复性之后开展。
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）约占所有胰腺癌病例的90%，仍然是最具致命性的实体肿瘤之一[1]。尽管多模式治疗取得了进展，PDAC仍以晚期诊断、侵袭性局部侵犯、早期转移和显著的治疗抵抗为特征，目前五年总生存率约为12–13%[2]。有效治疗的主要障碍在于PDAC独特的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。PDAC的TME由多种免疫抑制性细胞成分所主导，包括调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这些细胞通过多种机制共同建立了一种"免疫冷"生态系统：抑制细胞毒性T细胞激活、诱导T细胞耗竭、促进免疫逃逸以及维持失调的抗原提呈[3]。这种免疫抑制进一步被致密的纤维化细胞外基质（ECM）所加剧，后者形成了物理屏障，阻碍免疫效应细胞的浸润。尽管免疫治疗策略取得了近期进展，包括CD40激动剂、CAR-T治疗、肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂，但大多数方法仍面临重大挑战，响应率低且迅速产生耐药性，反映出PDAC TME的异质性和复杂性[3], [4], [5], [6]。尽管如此，基于CD40激动剂的联合方案[7]和个性化新抗原mRNA疫苗[6]已在部分患者中产生了有限但令人鼓舞的临床信号。这些异质性反应强调了需要像TLS这样的生物标志物来优化患者选择和治疗顺序。
在此背景下，三级淋巴结构（TLS）已成为能够重塑胰腺肿瘤免疫生物学的候选治疗靶点。TLS是TME中异位形成的免疫细胞聚集体，由B细胞、T细胞、树突状细胞和高内皮微静脉（HEVs）组成。这些结构可能通过趋化因子介导的（CXCL13、CCL21）和细胞因子驱动的（IL-6、LTα）免疫细胞募集和空间组织，在局部重塑免疫抑制微环境。虽然TLS与二级淋巴器官（SLOs）（如淋巴结、脾脏）共享某些发育特征，包括生发中心（GC）和HEVs，但它们在本质上有所不同，因为它们仅在慢性炎症条件下形成，缺乏纤维包膜，并且在炎症消退时可以消退[3], [8]。SLOs介导全身性免疫反应，而TLS似乎通过加速局部免疫启动、增强抗原提呈效率、精细调控免疫极化以及维持PD-1highCD8+T细胞功能来补偿SLOs的时空局限性[9], [10]。
在PDAC中，TLS表现出显著的矛盾性和异质性。一方面，它们可以作为"抗肿瘤免疫生态位"，通过协调淋巴细胞激活和增强保护性免疫发挥作用。另一方面，在免疫抑制细胞浸润（包括Tregs和MDSCs）主导或局部信号失调的背景下，TLS可能受到功能限制[11], [12]；这种关联并未建立直接促进肿瘤的效果。在结构上，与PDAC相关的TLS呈现出从松散的淋巴细胞簇到具有GC和明确T/B细胞区室化的成熟架构的连续谱[13]。这种异质性具有重要的临床意义：成熟TLS与患者生存期延长和免疫治疗反应增强相关，而不成熟TLS可能标志着限制治疗效果的基质重塑或免疫抑制信号[14]。
本综述系统考察了TLS在PDAC中的作用。我们首先概述了TLS的发育生物学和动态形成机制，重点强调PDAC微环境特有的特征。随后，我们描述了TLS在细胞组成、成熟状态、空间分布和功能输出方面的异质性，最后讨论了TLS作为预后生物标志物和免疫治疗靶点的临床意义。通过将当前TLS生物学与临床观察相结合，本综述旨在为开发基于TLS的PDAC精准免疫治疗策略提供框架。最近的计算和多组学研究进一步将TLS的研究从组织病理学结构延伸至分子定义的生物标志物网络，突出了整合免疫特征和系统水平分析以改善胰腺癌生物学解释和临床分层的潜力[15]。
章节摘要
发育生物学基础
TLS的形成涉及复杂的分子机制，与二级淋巴器官（SLO）发育共享基本特征，但表现出独特的时空特性（表1）。SLO发育遵循高度调控的胚胎程序，由淋巴组织诱导细胞（LTi细胞）与淋巴组织组织细胞（LTo细胞）之间的相互作用启动。LTi细胞响应趋化因子梯度（特别是CCL21）迁移至预定解剖位点。到达后，
三级淋巴结构的异质性特征
PDAC中的TLS在多个维度上表现出异质性，包括细胞组成、成熟状态、空间分布和功能输出。决定其预后和治疗相关性的，与其说是TLS的单纯存在或不存在，不如说是这种异质性。在以下各小节中，我们逐一考察每个维度，并最终将TLS与弥散分布的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）进行对比，以突出其赋予的功能优势
预后和预测价值
TLS已成为PDAC的候选预后生物标志物，多项研究报告了TLS存在与总生存期改善之间的关联。然而，TLS的预后相关性并不一致[57], [69]。如第3节所述，TLS在成熟状态、空间分布和细胞组成方面表现出显著异质性，且每个维度都可能独立地影响其预后意义。以下各小节考察临床
讨论与未来展望
三级淋巴结构代表适应性免疫系统在肿瘤内的一种有序延伸，对其特征的刻画已重新定义了人们对PDAC免疫景观的理解。在以上各节中，有三点观察尤为突出。首先，PDAC中的TLS并非单一实体，而是一个在成熟状态、细胞组成、空间分布和基质背景方面各异的连续谱结构，每个维度都可能独立影响临床结局。
资助
本研究得到了以下资助项目的支持：国家自然科学基金（项目编号 82503100，资助陈强达）；福建省自然科学基金（项目编号 2025J01101，资助陈强达）；福建省科技创新联合基金（项目编号 2025Y9215，资助陈强达；2025Y9249，资助刘国忠；2023Y9101，资助陈毅）；2024年福建省第一医院引进人才科研启动基金
林有团|陈强达|刘国忠
