《Immuno》：Cellular Senescence in Oral Lichen Planus: Evidence, Limitations, and Future Perspectives
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口腔扁平苔藓（OLP）是一种以反复上皮损伤和炎症不完全消退为特征的慢性T细胞介导的炎症性疾病。细胞衰老及衰老相关分泌表型（SASP）可能有助于解释基质细胞如何维持这一炎症回路。本叙述性综述批判性评估了将衰老与OLP相关联的直接和间接证据。通过对PubMed/M
口腔扁平苔藓（OLP）是一种以反复上皮损伤和炎症不完全消退为特征的慢性T细胞介导的炎症性疾病。细胞衰老及衰老相关分泌表型（SASP）可能有助于解释基质细胞如何维持这一炎症回路。本叙述性综述批判性评估了将衰老与OLP相关联的直接和间接证据。通过对PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science截至2026年7月31日的聚焦检索，研究证据将衰老相关特征主要定位于血小板衍生生长因子受体α阳性（PDGFRα+）间充质细胞。现有的多模态研究还报道了朝向CD8阳性T细胞的CXCL12–CXCR4和细胞外基质–CD44通讯增强，并显示实验性诱导衰老成纤维细胞的条件培养基可增加非口腔和永生化细胞模型中的淋巴细胞活化和角质形成细胞损伤。早期关于p16、p21、p53、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）改变、氧化/硝化DNA损伤及SASP相容性细胞因子的研究提供了支持性证据，但尚不足以确立细胞衰老。研究人员提出一个前馈模型：持续氧化和细胞因子应激诱导间充质细胞及可能的上皮细胞衰老。情境依赖性的SASP可能招募并激活细胞毒性淋巴细胞，促进基底角质形成细胞损伤，并进一步传播细胞应激。未来的进展需要在原代口腔细胞模型中进行空间分辨的多标志物验证和功能测试，之后方可考虑生物标志物指导的临床试验。这些进展最终可能支持开发针对OLP的新型靶向治疗。
主体内容总结
1. 引言
口腔扁平苔藓（OLP）是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，以丘疹、网状、斑块状、萎缩性、糜烂性或大疱性病变为特征，组织学上表现为界面性黏膜炎、基底角质形成细胞变性和带状淋巴细胞浸润。OLP被归类为口腔潜在恶性疾病（OPMD），尽管其恶变率相对较低。其典型病理学模型强调CD8阳性T细胞的抗原依赖性激活、辅助性T细胞、角质形成细胞凋亡、基底膜破坏以及额外免疫细胞的招募。近期研究在上皮–基质界面附近识别出激活的组织驻留记忆CD8阳性T细胞，并在糜烂性OLP中发现了富集的细胞因子网络。然而，这些观察并不能完全解释病变微环境如何长期维持促炎状态，从而重新激活细胞毒性反应并促进疾病复发。细胞衰老可能参与慢性炎症的维持。衰老不等同于生物老化或细胞静止，而是一种应激适应性细胞状态，涉及持久的增殖退出、大分子损伤、代谢和结构重塑，以及在某些情境下具有生物活性的分泌组，即衰老相关分泌表型（SASP）。在慢性炎症病变中，T细胞无能、耗竭和衰老不应互换使用。无能是一种抗原特异性低反应状态，通常在缺乏充分共刺激的T细胞受体刺激下诱导。耗竭在持续抗原刺激过程中发展，其特征为增殖和效应功能进行性受损以及多种抑制性受体的持续共表达。相比之下，衰老涉及持久的应激相关增殖停滞，可能伴随保留的分泌或细胞毒性活性。因此，单纯增殖减少或杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1）等抑制性受体的表达，均不足以区分这些状态。急性和短暂性衰老可能通过阻止受损细胞增殖并释放协调组织修复和促进免疫介导清除衰老细胞的信号来保护组织。然而，当免疫介导的清除不完整时，衰老细胞可能持续存在并继续释放SASP成分，包括促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和基质重塑酶。这些介质可能维持局部炎症、改变免疫细胞招募和激活、重塑细胞外基质，并通过旁分泌信号诱导邻近细胞发生继发性衰老。
2. 叙述性综述方法
本综述于2026年7月31日进行了聚焦叙述性文献检索，涵盖PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中涉及OLP细胞衰老或衰老邻近机制的英文文献。检索策略将“口腔扁平苔藓”或“口腔苔藓样”与“衰老”“SASP”“p16”“p21”“细胞周期阻滞”“成纤维细胞”“间充质”“单细胞”“CXCL12”“氧化应激”“细胞因子”“KLRG1”“恶性转化”“衰老清除药物”“衰老调节药物”和“JAK抑制剂”等术语组合。同时手工检索关键原始研究和共识文件中的参考文献列表。证据根据其与OLP细胞衰老的直接相关性进行解读。将整合互补分子、空间和/或功能方法的OLP特异性研究，与仅报告孤立衰老相容性发现（如细胞周期调节因子、氧化损伤或炎症介质）的研究区分开来。源自非口腔形式扁平苔藓、其他组织或实验系统的证据仅用于机制背景化和假设生成。
3. 细胞衰老与SASP：工作框架
3.1 动态细胞状态，而非单一标志物
当代定义将细胞衰老视为一组应激诱导状态的家族，而非统一终点。共同特征包括p53–p21和/或p16–RB通路的持续参与、对有丝分裂刺激的抵抗、染色质和溶酶体改变、大分子损伤及代谢重编程。然而，没有单一标志物具有特异性：p16可能伴随分化或细胞应激，p21可能在DNA修复过程中瞬时诱导，衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性可发生于衰老之外，推定的SASP介质也可能源自非衰老细胞。当前建议倾向于采用多领域组合，整合稳定细胞周期阻滞、细胞损伤或结构改变以及分泌活性的证据，并结合细胞类型定位及可能的功能验证。标志物组合可能需要针对成纤维细胞、角质形成细胞和免疫细胞进行调整，目前尚无经过验证的OLP特异性组合。
3.2 SASP的组成与调控
SASP应被视为动态且情境依赖的分泌程序，而非固定介质组合。其组成因细胞类型、衰老诱导刺激、周围组织微环境和衰老诱导后经过的时间而异。SASP可能包括IL-6、CXCL8/IL-8、IL-1家族成员、TNF相关信号、CXCL和CCL趋化因子、生长因子、基质金属蛋白酶、细胞外基质蛋白、生物活性脂质和细胞外囊泡。其生物学效应也可能随时间变化：早期和晚期SASP程序可能有显著差异，其整体活性可能是促炎性、免疫抑制性或促纤维化性的。NF-κB和C/EBPβ是主要转录调节因子。经典IKK–IκBα–NF-κB通路的激活促进RelA/p65–p50二聚体核转位，从而诱导IL-6和IL-8/CXCL8等炎症性SASP介质。其他通路——包括p38 MAPK、mTOR、cGAS–STING、DNA损伤信号和JAK/STAT——影响特定SASP程序的时间和组成。其中，JAK/STAT可通过自分泌和旁分泌细胞因子信号放大特定SASP程序。在衰老的人脂肪细胞祖细胞中，JAK1/2抑制减少了若干炎症性SASP介质，支持潜在的衰老调节效应。然而，该机制具有细胞和情境依赖性，不应被视为衰老的普遍特征。
4. OLP中细胞衰老的证据
一系列在SASP假说之前进行的免疫组织化学研究报道了OLP上皮中p21、p53和p16表达增加。Bascones等人发现末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记（TUNEL）、caspase-3和p21阳性在OLP中比正常黏膜更常见，提示凋亡和p21相关细胞周期检查点反应的同时激活。González-Moles等人在相当比例的OLP标本中识别出基底p53、p21和Ki-67表达，揭示了应激阻滞和代偿性增殖共存的镶嵌模式。Safadi等人同样报道OLP中p53和p21标记高于正常黏膜、局灶性角化和非特异性黏膜炎。关于p16INK4A表达的研究提供了OLP细胞周期控制改变的间接证据。Montebugnoli等人在相当比例的OLP标本中检测到p16INK4A免疫阳性。Poomsawat等人报道p16与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6表达增加，而Goel等人在糜烂性和非糜烂性病变中观察到细胞质p16和CDK4染色。Danielsson等人发现口腔和生殖器扁平苔藓中p16表达显著高于部位匹配的健康对照。总体而言，这些研究证明OLP上皮存在细胞周期调控改变和细胞应激，但未能在同一细胞中确立稳定阻滞、持续性或功能性SASP。衰老标志蛋白30/regucalcin在OLP、口腔苔藓样反应和非特异性炎症中被评估，OLP中表达略高但差异无统计学意义。Ijima等人通过四种互补方法研究了细胞衰老是否参与OLP。首先，他们重新分析了两个独立基因表达数据集（GSE38616和GSE52130），两个数据集中衰老和SASP相关基因表达模式均在OLP中富集。其次，单细胞RNA测序数据集（GSE211630）分析表明间充质细胞具有最高衰老相关评分。第三，免疫组织化学显示OLP中p21阳性/PDGFRα阳性间充质细胞数量增加且上皮下p16表达增强。最后，细胞间通讯计算分析预测衰老样间充质细胞簇是朝向CD8阳性T细胞信号的主要来源，包括CXCL12–CXCR4信号增强和胶原/层粘连蛋白–CD44通讯增加。研究人员随后检测了衰老成纤维细胞释放的因子是否影响免疫和上皮细胞。阿霉素诱导衰老的TIG-118成纤维细胞条件培养基增加了Jurkat T细胞的增殖和激活，增强了KHYG-1自然杀伤细胞的细胞毒性基因表达，并促进了HaCaT角质形成细胞的细胞损伤和继发性衰老样改变。然而，单细胞分析仅包含六个样本且仅有一个健康对照，部分组织学对照来自白斑患者的临床健康黏膜。预测的细胞间相互作用是从基因表达数据推断的，不能证明直接或因果信号传导。功能实验使用了皮肤来源成纤维细胞和永生化细胞系，而非来自匹配OLP病变的原代口腔细胞。阿霉素诱导的衰老也可能不同于OLP中慢性炎症产生的衰老。多项研究报道了OLP患者唾液、血清或病变组织中TNF、IL-1、IL-6、IL-8/CXCL8等炎症介质水平升高。这些介质常见于SASP谱中，但也可能由激活的T细胞、巨噬细胞和角质形成细胞产生。因此，其存在本身不能证明衰老相关分泌表型。氧化和硝化应激提供了合理的衰老诱导刺激。OLP上皮积累诱导型一氧化氮合酶、3-硝基酪氨酸、8-硝基鸟嘌呤和8-氧代-7,8-二氢-2′-脱氧鸟苷，表明慢性核酸损伤。
5. OLP中提出的衰老–SASP机制
5.1 诱导：上皮–基质界面的反复应激
持续的IFN-γ和TNF信号、活性氧和氮物种、线粒体功能障碍以及反复的上皮破坏和修复循环可激活口腔成纤维细胞和角质形成细胞中的DNA损伤反应和应激激酶通路。无法恢复稳态的细胞可能经历凋亡、保持短暂阻滞或进入更长寿命的衰老样状态。
5.2 间充质龛作为炎症组织者
衰老样PDGFRα阳性间充质细胞可能有助于形成先前组织损伤的持续性基质记忆。其分泌组和改变的基质产生可能建立趋化因子梯度、改变白细胞黏附并修饰基底膜组成。CXCL12–CXCR4轴是最具体的候选通路，因为在OLP中从衰老样间充质细胞簇到CD8阳性T细胞的信号选择性增强。免疫学上，CXCL12–CXCR4调节淋巴细胞趋化、定位和滞留。胶原IV/VI和层粘连蛋白与CD44的相互作用可能通过稳定改变基质中的招募淋巴细胞来补充CXCL12–CXCR4定向趋化。
5.3 细胞毒性淋巴细胞的放大
基质SASP样程序可能促进CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞的招募和激活。OLP病变已包含高度分化的KLRG1阳性细胞毒性细胞，糜烂性病变中存在富含细胞因子的组织驻留记忆细胞。衰老成纤维细胞条件培养基可在体外增加T细胞激活和NK细胞细胞毒性基因表达。
5.4 旁分泌衰老与消退失败
炎症细胞因子、活性氧（ROS）和基质改变可能诱导邻近成纤维细胞或上皮发生继发性衰老样改变。如果免疫监视清除这些推定衰老细胞，反应可能消退。如果因慢性抗原刺激、免疫耗竭/功能障碍、局部免疫抑制或不可及的基质龛导致清除不完整，病变可能进入前馈循环。该循环为抗炎治疗后复发提供了机制解释：抑制淋巴细胞活性可能减轻症状，但未消除重新启动招募的基质状态。
6. 解释临床异质性
衰老模型预测标志物表达具有异质性而非均一性。网状、斑块状和糜烂性病变可能在衰老样细胞丰度、涉及的细胞类型和衰老反应阶段上有所不同。糜烂性病变因CD8阳性组织驻留记忆细胞产生更多细胞因子，可能产生更强的衰老相关反应或更具炎症性的SASP。相反，纤维化或基质主导的SASP可能存在于临床炎症较轻的病变中。因此，在单一时间点对单一部位取样可能无法捕获相关衰老相关状态。治疗也可能混淆解释。局部使用地塞米松和钙调神经磷酸酶抑制剂与OLP患者唾液或循环中IL-1α、IL-6、IL-8和TNF等促炎细胞因子水平降低相关，但这些变化可能反映免疫激活的抑制而非推定衰老基质细胞的清除。年龄、吸烟和牙周炎症可独立影响局部或全身衰老相关标志物。糖尿病、念珠菌定植和合并用药可能进一步改变炎症或组织应激读数，应记录为潜在混杂因素。
7. 衰老与恶性转化：制动器、加速器还是旁观者？
OLP的恶性潜能真实但有限。近期荟萃分析估计总体恶变比例约为1.43%，另一项大型荟萃分析报道OLP约为0.94%。红色/糜烂性表型、烟草、酒精和丙型肝炎感染与较高风险相关。细胞衰老在癌变中可能具有对立作用：稳定的p16–RB或p53–p21阻滞可约束受损细胞，而持续SASP信号可能促进炎症、基质重塑、血管生成和上皮可塑性。衰老–SASP框架可能有助于解释在既往无发育异常的OLP部位出现口腔鳞状细胞癌（OSCC）的情况。衰老基质龛可能有利于改变上皮克隆的选择，而早期分子变化在组织学上仍不可检测。然而，目前证据是间接的，尚无纵向研究显示衰老样细胞负荷可独立于既定临床病理因素预测恶性转化。
8. 未来治疗展望
8.1 衰老清除药物
衰老清除药物通过靶向衰老细胞的促生存通路将其清除。达沙替尼联合槲皮素、非瑟酮和BCL-2家族抑制剂等药物已在非口腔实验或早期临床研究中显示活性，但均未在OLP中得到验证。在缺乏预测性生物标志物的情况下，全身给药难以合理实施。
8.2 衰老调节药物
衰老调节药物在不消除衰老细胞的情况下抑制SASP成分。潜在靶点包括NF-κB、p38 MAPK、mTOR、cGAS–STING和JAK/STAT。然而，这些通路也调节常规炎症反应。关于upadacitinib改善难治性OLP的报道是初步且非对照的，不能证明其反应源于细胞特异性SASP的调节。
8.3 靶向细胞通讯
阻断CXCL12–CXCR4轴是直接源自间充质细胞研究的通路特异性假说。有用的临床前实验将测试CXCR4拮抗是否在原代口腔成纤维细胞–免疫–上皮模型中减少CD8阳性T细胞迁移和角质形成细胞损伤。全身性CXCR4拮抗剂可动员造血细胞并可能破坏正常免疫，因此局部递送或配体中和策略可能更可取。
8.4 在当前OLP诊疗中的定位
衰老导向的概念应补充而非替代准确诊断、消除苔藓样诱因、使用局部皮质类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂、症状控制和长期监测。第一个转化目标不是超说明书衰老清除药物试验，而是生物标志物定义的机制研究，证明符合多领域标准的细胞群体持续存在、预测临床相关表型且可安全干预。
9. 结论
OLP中细胞衰老和SASP的当前证据有限且主要产生假说。最强有力的发现提示存在与CD8阳性T细胞通过CXCL12–CXCR4和基质相关通路通讯的衰老样PDGFRα阳性间充质细胞群体，而孤立的p16/p21表达或SASP相容性介质不能证明衰老。在考虑生物标志物或衰老靶向治疗之前，需要空间多标志物和功能研究。
