CagriSema对代谢结局的疗效与安全性：随机对照试验的系统综述与配对Meta分析

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Efficacy and Safety of CagriSema for Metabolic Outcomes: Systematic Review and Pairwise Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

　　

背景：超重、肥胖和糖尿病构成显著的社会经济负担，需长期管理。

方法：为评估双重激动剂CagriSema对比司美格鲁肽单药治疗、卡格列肽单药治疗及安慰剂在超重/肥胖合并2型糖尿病成人中的疗效与安全性，研究人员检索了Embase、MEDLINE、PubMed和Cochrane Library，时间截止至2026年6月14日，纳入随机对照试验（RCT）。采用随机效应模型分别进行配对Meta分析。

结果：共纳入8项随机对照试验，包含6898名受试者。与司美格鲁肽[均数差（MD）?6.60%；95%置信区间（CI）：?8.51至?4.68；P<0.0001；I²=82%]、卡格列肽（MD ?8.15%；95%CI：?11.40至?4.89；P<0.0001；I²=95%）及安慰剂（MD ?14.30%；95%CI：?17.41至?11.19；P<0.0001；I²=99%）相比，CagriSema的体重下降百分比显著更大。与司美格鲁肽（MD ?0.09%；95%CI：?0.14至?0.04；P=0.0004；I²=39%）、卡格列肽（MD ?0.87%；95%CI：?1.48至?0.26；P=0.005；I²=97%）及安慰剂（MD ?1.55%；95%CI：?2.14至?0.97；P<0.0001；I²=99%）相比，CagriSema的糖化血红蛋白（HbA1c）百分比降幅也更大。此外，CagriSema在所有对照比较中均实现了绝对体重、腰围和体重指数的显著更大降幅（均P<0.0001）。与卡格列肽和安慰剂相比，CagriSema表现出更好的血压控制效果，与司美格鲁肽的效果相当。同时，CagriSema显著降低C反应蛋白并改善血脂谱，优于卡格列肽和安慰剂。CagriSema较所有对照组增加了任何不良事件和胃肠道不良事件的风险。多项连续性结局存在显著统计学异质性，其来源为不同的基线临床特征和背景治疗。

结论：与当前标准单药治疗和安慰剂相比，CagriSema在减重、血糖和血脂控制方面表现出更优疗效。主要局限性包括符合条件的试验数量相对较少，且目前缺乏长期心血管终点数据。

关键词：Meta分析；随机对照试验；CagriSema；肥胖；2型糖尿病

一、研究背景与问题

超重、肥胖和糖尿病已成为显著的社会经济负担。1990年至2022年间，全球成人糖尿病患病率从7%上升至14%，增长近一倍。肥胖作为心血管疾病的主要诱因和糖尿病的最大危险因素，其流行程度急剧恶化，全球肥胖女性与男性人数分别增加3.77亿和3.07亿，累计达到5.04亿和3.74亿例。适度减重（如5%–15%）可有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平、改善血压和血脂谱，甚至改善心血管结局。

现有药物中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）类药物（如司美格鲁肽）主要通过刺激胰岛素释放发挥作用。3期试验显示，2.4 mg司美格鲁肽可使超重或肥胖合并2型糖尿病患者平均体重下降9.6%，并在SUSTAIN 1试验中改善HbA1c。卡格列肽是一种新型长效胰淀素类似物，通过激活大脑多个区域减少食物摄入和体重，其作用机制不同于GLP-1 RA，联合使用可产生协同效应。在STEP 1至3试验中，司美格鲁肽最常见的安全问题为胃肠道不良事件，多为轻度至中度（恶心、腹泻、呕吐、便秘）；卡格列肽最常见的不良事件为胃肠道疾病和注射部位反应。

CagriSema是司美格鲁肽与卡格列肽的固定剂量复方制剂，整合了两种不同但协同的体重管理机制，目前处于III期临床开发阶段。尽管两种单药的个体安全性特征已较明确，但两者联合为CagriSema后是否会加重不良反应或改变整体耐受性仍需系统评估。现有两项Meta分析主要聚焦肥胖人群和CagriSema与司美格鲁肽单药的头对头比较，仅纳入既往发表的3–4项研究，未充分讨论糖尿病共存情况，也未纳入包含卡格列肽单药和安慰剂的多臂随机对照试验数据。为此，研究人员新增4项近期发表的随机对照试验，系统比较CagriSema与司美格鲁肽单药、卡格列肽单药及安慰剂在体重减轻、血糖控制、血压改善和安全性方面的效果，以提供更新、更全面的证据。

二、研究设计与主要结果

研究人员依据PRISMA 2020指南开展系统综述和Meta分析，方案前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261347815）。于2026年6月14日检索PubMed、Cochrane Library、Embase和MEDLINE（Ovid）四个数据库，采用MeSH词和自由词组合，限制为随机对照试验，排除动物研究、撤稿文献和非原创文章。由两名研究者独立筛选和提取数据，分歧由第三方裁决。纳入标准为：超重、肥胖或2型糖尿病成人患者，比较CagriSema与卡格列肽单药、司美格鲁肽单药或安慰剂，并报告至少一项关注结局。最终纳入8项RCT，共6898名受试者。使用Cochrane偏倚风险评估工具第2版（RoB 2）评价质量，所有研究各领域均为低偏倚风险。

主要结局为体重变化百分比和HbA1c变化百分比。结果显示，CagriSema在体重下降百分比方面显著优于司美格鲁肽（MD ?6.60%）、卡格列肽（MD ?8.15%）和安慰剂（MD ?14.30%）。在HbA1c降幅方面亦显著优于各对照组（vs司美格鲁肽MD ?0.09%；vs卡格列肽MD ?0.87%；vs安慰剂MD ?1.55%）。亚组分析因研究数量少未进行，对异质性>50%的结局采用逐一剔除敏感性分析。次要结局包括绝对体重、体重指数（BMI）、腰围、空腹血糖（FPG）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血脂和超敏C反应蛋白（hs-CRP）。与三种对照相比，CagriSema均实现绝对体重、BMI和腰围的显著更大降幅（均P<0.0001）。血糖控制方面，与司美格鲁肽相比FPG差异临界显著（MD ?0.09 mmol/L，P=0.0496），与卡格列肽相比无显著差异，但显著优于安慰剂（MD ?1.86 mmol/L）。血压方面，CagriSema较卡格列肽和安慰剂显著降低SBP和DBP，与司美格鲁肽相比差异未达统计学意义。血脂和hs-CRP方面，CagriSema较卡格列肽和安慰剂显著改善总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c），较司美格鲁肽亦显著降低TG、升高HDL-c。安全性方面，CagriSema组任何不良事件（AAEs）和胃肠道不良事件（GAEs）发生率显著高于所有对照组，但严重不良事件（SAEs）发生率无显著差异。GRADE证据等级评价为低至高级不等。

三、关键技术方法

研究采用的关键技术方法包括：①系统检索四个数据库（PubMed、Cochrane Library、Embase和MEDLINE via Ovid），检索时间截至2026年6月14日；②根据PRISMA 2020指南筛选文献，最终纳入8项随机对照试验（RCT），共6898名受试者，来源包括Enebo 2021、Frias 2023、Garvey 2025、Davies 2025、Yamauchi 2026、Buse 2026、Rosenstock 2026和Aroda 2026；③使用Cochrane偏倚风险工具RoB 2评估纳入研究质量；④采用随机效应模型进行独立的配对Meta分析，比较CagriSema与司美格鲁肽、卡格列肽及安慰剂；⑤对连续型结局提取均数差（MD）及标准差（SD），对比率型结局（血脂和hs-CRP）进行对数转换后采用逆方差法合并，对安全性结局计算风险比（RR）；⑥使用I²统计量评估异质性，对异质性>50%的结局进行逐一剔除敏感性分析；⑦采用GRADE方法评估证据确定性。

四、研究结果详述

1. 纳入研究特征与偏倚风险
共纳入8项RCT，其中7项为多中心研究（Frias 2023、Garvey 2025、Davies 2025、Yamauchi 2026、Aroda 2026、Buse 2026、Rosenstock 2026），1项为单中心研究（Enebo 2021）。所有研究中干预组均接受CagriSema（卡格列肽2.4 mg + 司美格鲁肽2.4 mg）。基线人群存在差异：Enebo 2021和Garvey 2025纳入BMI≥27 kg/m2的超重或肥胖个体；Yamauchi 2026（BMI≥27 kg/m2）纳入类似人群，其中20%合并2型糖尿病；其余试验仅纳入合并超重或肥胖的2型糖尿病患者，BMI阈值分别为≥27 kg/m2（Frias 2023、Davies 2025）、≥25 kg/m2（Buse 2026、Rosenstock 2026）和≥23 kg/m2（Aroda 2026）。CagriSema组平均年龄43–59.2岁，基线平均体重88.9–107.2 kg，HbA1c 5.2%–8.8%，BMI 32.0–38.0 kg/m2。所有研究均报告了主要结局，所有领域均为低偏倚风险。

2. 主要结局：体重下降百分比
在独立配对比较中，CagriSema的体重下降百分比显著大于各对照组。与司美格鲁肽相比，MD为?6.60%（95%CI ?8.51至?4.68，P<0.0001，I2=82%）；与卡格列肽相比，MD为?8.15%（95%CI ?11.40至?4.89，P<0.0001，I2=95%）；与安慰剂相比，MD为?14.30%（95%CI ?17.41至?11.19，P<0.0001，I2=99%）。敏感性分析发现，剔除Buse 2026后，与司美格鲁肽比较的异质性降至32%；剔除Garvey 2025后，与卡格列肽或安慰剂比较的异质性降为0%。

3. 主要结局：HbA1c变化百分比
CagriSema的HbA1c降幅显著大于各对照组。与司美格鲁肽相比，MD为?0.09%（95%CI ?0.14至?0.04，P=0.0004，I2=39%）；与卡格列肽相比，MD为?0.87%（95%CI ?1.48至?0.26，P=0.005，I2=97%）；与安慰剂相比，MD为?1.55%（95%CI ?2.14至?0.97，P<0.0001，I2=99%）。剔除Garvey 2025后，与卡格列肽和安慰剂比较的异质性分别降至0%和42%。

4. 次要结局：体重相关终点
CagriSema在绝对体重、BMI和腰围降幅方面均显著优于三种对照。与司美格鲁肽相比，绝对体重MD为?7.27 kg（95%CI ?8.41至?6.12，P<0.0001，I2=44%）；与卡格列肽相比，MD为?10.17 kg（95%CI ?13.70至?6.64，P<0.0001，I2=73.4%）；与安慰剂相比，MD为?15.32 kg（95%CI ?21.58至?9.06，P<0.0001，I2=99%）。关于绝对体重与安慰剂比较的严重异质性，逐一剔除敏感性分析未能解决（I2仍>75%），提示并非单一离群值所致。腰围方面，与司美格鲁肽（MD ?3.82 cm，I2=0）和安慰剂（MD ?11.02 cm，I2=97%）相比均显著减少，剔除Garvey 2025后异质性降为0%。BMI方面，与司美格鲁肽相比MD为?2.41 kg/m2（I2=0%），与安慰剂相比MD为?6.20 kg/m2（I2=100%）。

5. 次要结局：血糖控制
与司美格鲁肽相比，FPG差异为MD ?0.09 mmol/L（95%CI ?0.18至0.00，P=0.0496，I2=37%），提示CagriSema的空腹血糖获益略优；与卡格列肽相比无显著差异（P=0.0919）；与安慰剂相比显著更优（MD ?1.86 mmol/L，P=0.0008，I2=99%）。对FPG的敏感性分析未能显著降低异质性，治疗效应方向保持一致。

6. 次要结局：心血管代谢相关终点
血压方面，与卡格列肽（MD ?7.55 mmHg，P=0.0002，I2=74%）和安慰剂（MD ?7.11 mmHg，P<0.0001，I2=75%）相比，CagriSema显著降低SBP；与卡格列肽（MD ?2.44 mmHg，P<0.0001，I2=0%）和安慰剂（MD ?2.18 mmHg，P=0.0102，I2=86%）相比，DBP降幅也显著。但与司美格鲁肽相比，SBP和DBP差异未达统计学意义（P分别为0.0675和0.0511）。hs-CRP变化（比值至基线）方面，与司美格鲁肽相比ETR为0.71（95%CI 0.66–0.77，P<0.0001，I2=0%），与安慰剂相比ETR为0.42（95%CI 0.36–0.49，P<0.0001，I2=69%）。血脂方面，与司美格鲁肽、卡格列肽和安慰剂相比，TC的ETR分别为1.02、0.96和0.95（除司美格鲁肽比较外均P<0.0001）；LDL-c与卡格列肽（ETR 0.94）和安慰剂（ETR 0.95）比较显著降低，与司美格鲁肽比较无显著差异；TG在所有比较中均显著下降（ETR分别为0.92、0.86和0.75）；HDL-c与司美格鲁肽（ETR 1.05）和安慰剂（ETR 1.08）相比显著升高，与卡格列肽相比无显著差异。

7. 安全性结局
CagriSema的AAEs发生率显著高于司美格鲁肽（RR 1.04，P=0.0028）、卡格列肽（RR 1.08，P=0.0004）和安慰剂（RR 1.13，P=0.0001）。SAEs发生率在各组间均无显著差异（vs司美格鲁肽P=0.8505；vs卡格列肽P=0.8215；vs安慰剂P=0.6447）。GAEs是主要治疗出现的不良事件，CagriSema显著增加GAEs风险：与司美格鲁肽相比RR为1.21（P=0.0002），与卡格列肽相比RR为1.73（P<0.0001），与安慰剂相比RR为2.07（P<0.0001）。

8. GRADE评估
根据GRADE方法，与司美格鲁肽比较时，体重参数、血糖参数和多数血脂参数证据等级为高，LDL-c和SAEs为中等，血压结局为低；与卡格列肽比较时，FPG、HDL和SAEs为中等，其余为高；与安慰剂比较时，绝对体重、FPG和SAEs为中等，其余为高。

五、讨论与结论

讨论部分指出，CagriSema联合了长效胰淀素类似物卡格列肽和GLP-1 RA司美格鲁肽，两种药物通过不同但协同的机制调节食欲和体重。与单药相比，联合用药呈现协同效应。与替尔泊肽、Retatrutide、Mazdutide等其他减重药物相比，CagriSema目前证据虽较少，但现有疗效信号提示其具有竞争力。主要结局的异质性可能来源于基线临床特征差异，如Buse 2026纳入较低BMI阈值（≥25 kg/m2）且血糖控制不佳的糖尿病患者，减重更困难；Garvey 2025是唯一纳入非糖尿病人群的试验，减重幅度更大但HbA1c降幅受限。FPG的异质性可能反映基线HbA1c范围广（5.5%–8.8%）和背景抗糖尿病方案的差异。安全性方面，双激动剂治疗可预期地增加胃肠道不良事件，但SAEs未显著增加，提示在短期至中期内，卡格列肽联合司美格鲁肽在增强减重疗效的同时会增加胃肠道不良事件。

局限性包括：符合条件试验总数较少，尤其CagriSema与卡格列肽单药比较的次要心血管代谢结局仅基于2项试验；未进行网络Meta分析（NMA）是因为纳入试验存在深刻临床异质性，违反传递性假设；因研究数不足10项未进行漏斗图或Egger检验；目前缺乏主要不良心血管事件（MACE）数据；BMI集中于32–38 kg/m2，无法评估极度肥胖或低体重人群的获益。

结论部分翻译：总体而言，本系统综述显示，与司美格鲁肽单药、卡格列肽单药及安慰剂相比，CagriSema（2.4 mg/2.4 mg）在体重（百分比和绝对值）、腰围和BMI方面实现了更大降幅。SBP和DBP的降低显著大于卡格列肽单药或安慰剂。hs-CRP和血脂结局更有利于CagriSema。此外，SAEs发生率无显著差异，尽管AAEs和GAEs增加，但均属可控。GRADE证据确定性范围为低至高。值得注意的是，该药物尚未获得FDA批准，因此其安全性，尤其是长期使用安全性，尚无法保证。