眼底自发荧光成像对糖尿病黄斑水肿的诊断效能及代谢预测因素：以扫频源光学相干断层扫描为参考标准的横断面诊断准确性研究

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Metabolic Predictors and Diagnostic Performance of Fundus Autofluorescence for Diabetic Macular Edema: A Cross-Sectional Diagnostic Accuracy Study Using Swept-Source Optical Coherence Tomography as Reference Standard

　　

目的：以扫频源光学相干断层扫描（SS-OCT，swept-source optical coherence tomography）为参考标准，评估眼底自发荧光（FAF，fundus autofluorescence）成像检测糖尿病黄斑水肿（DME，diabetic macular edema）的诊断效能，并识别与2型糖尿病患者FAF检测准确性相关的代谢因素。患者与方法：本项横断面诊断准确性研究于2024年1月至2025年6月在印度尼西亚巨港RSUP Dr. Mohammad Hoesin医院眼科玻璃体视网膜亚专科开展，共纳入68例2型糖尿病患者的120只眼。所有参与者均接受全面眼科检查，包括FAF成像和en face SS-OCT（DRI OCT Triton Plus, Topcon）。记录代谢参数，包括糖化血红蛋白（HbA_1c）、空腹血脂谱、体重指数（BMI，body mass index）、估算肾小球滤过率（eGFR，estimated glomerular filtration rate）及糖尿病病程。采用2×2列联表计算诊断准确性指标。通过多变量logistic回归识别FAF检测与SS-OCT一致性的代谢预测因素。结果：SS-OCT检出DME 78只眼（65.0%）。FAF的敏感性为73.1%（95% CI：61.8–82.5%），特异性为76.2%（95% CI：61.5–87.2%），阳性预测值为85.1%，阴性预测值为60.4%，阳性似然比为3.07，阴性似然比为0.35，诊断比值比为8.68。HbA_1c≥8.5%（OR 3.42，95% CI：1.28–9.14，p=0.014）、糖尿病病程≥10年（OR 2.87，95% CI：1.15–7.16，p=0.024）及BMI≥30 kg/m²（OR 2.31，95% CI：0.94–5.68，p=0.068）与FAF-OCT一致性独立相关。中心受累DME（center-involved DME）的FAF敏感性（82.4%）高于非中心受累DME（non-center-involved DME，55.6%，p=0.012）。结论：FAF成像对DME检测显示出中等诊断准确性，其效能受代谢状态和DME亚型的显著影响。整合代谢风险分层可能优化以FAF为基础的糖尿病群体筛查。

**论文解读**

**一、研究背景与意义**

糖尿病是二十一世纪最严峻的全球健康挑战之一，全球约5.37亿成年人罹患此病。在糖尿病的微血管并发症中，糖尿病视网膜病变（DR，diabetic retinopathy）是劳动年龄人群可预防性失明的首要原因，而糖尿病黄斑水肿（DME，diabetic macular edema）则是糖尿病患者视力损害最常见的病因。据估计，约35%的糖尿病患者会发展为不同程度的DR，而DME在总体糖尿病人群中的发生率为6.8%。

DME的发病机制涉及代谢失调与视网膜微血管功能障碍之间复杂的相互作用。慢性高血糖激活多元醇通路、晚期糖基化终末产物形成、蛋白激酶C激活及己糖胺通路等多条生化途径，共同促进血管内皮生长因子（VEGF，vascular endothelial growth factor）过度表达、血-视网膜屏障（BRB，blood-retinal barrier）破坏及随后的视网膜内液体积聚。系统代谢因素（包括血糖控制、血脂异常、肥胖和肾功能障碍）已被确认为DME发生发展的重要调节因子。

光学相干断层扫描（OCT，optical coherence tomography）目前被公认为DME诊断和监测的金标准，可提供视网膜形态的高分辨率横断面成像，量化黄斑厚度并识别结构改变。扫频源OCT（SS-OCT，swept-source optical coherence tomography）采用1050 nm波长激光，具有更深的组织穿透力和更快的扫描速度。然而，OCT技术价格昂贵，需要专门培训，在资源有限的基层医疗环境中往往不可获得。

眼底自发荧光（FAF，fundus autofluorescence）成像作为一种补充诊断手段日益受到关注。FAF可捕获视网膜色素上皮（RPE，retinal pigment epithelium，即视网膜外层负责维持光感受器功能的单层色素细胞）内脂褐素及其他荧光物质的天然荧光，提供RPE代谢活动的功能信息。在DME背景下，外层血-视网膜屏障的破坏导致RPE功能障碍和脂褐素分布改变，在FAF图像上表现为特征性的低自发荧光或高自发荧光模式。尽管已有证据支持FAF在DME评估中的作用，但仍存在关键知识空白：FAF以当代SS-OCT为参考标准的诊断准确性尚未得到充分表征；系统代谢参数对FAF诊断效能的影响尚未系统研究；DME亚型（中心受累与非中心受累）与FAF检测敏感性之间的关系仍不清楚。本研究旨在填补上述空白。

**二、主要技术方法概述**

本项横断面诊断准确性研究在印度尼西亚巨港RSUP Dr. Mohammad Hoesin医院眼科玻璃体视网膜亚专科开展，纳入68例2型糖尿病患者的120只眼。所有参与者均接受以DRI OCT Triton Plus（Topcon）设备进行的FAF成像（短波长自发荧光模式，45度视野）和en face SS-OCT（12×12 mm黄斑立方扫描方案）检查。记录代谢参数：HbA_1c通过高效液相色谱法测定，空腹血脂谱通过酶比色法测定，血清肌酐通过酶法测定，eGFR采用CKD-EPI 2021公式计算。DR严重程度由两名经专科培训的视网膜专家依据国际临床DR疾病严重程度分级量表独立评估。采用2×2列联表计算诊断准确性指标（敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、似然比和诊断比值比），通过受试者工作特征（ROC，receiver operating characteristic）曲线分析确定FAF定量直径的最佳截断值，采用多变量logistic回归识别FAF-OCT一致性的独立代谢预测因素。

**三、主要研究结果**

（1）研究人群基线特征：研究共筛选79例患者的142只眼，最终纳入68例患者的120只眼，排除原因包括显著屈光间质混浊（8只眼）、3个月内曾接受玻璃体腔注射（6只眼）、合并其他黄斑病变（5只眼）及图像质量不佳（3只眼）。患者平均年龄57.4±9.2岁，女性占57.4%，平均糖尿病病程9.8±5.6年，平均HbA_1c 8.7±2.1%。基于SS-OCT，DME存在于78只眼（65.0%），其中中心受累DME（CI-DME，center-involved DME）51只眼（65.4%），非中心受累DME（NCI-DME，non-center-involved DME）27只眼（34.6%）。DME阳性眼的平均中心子区厚度（CST，central subfield thickness）为387.2±112.8 μm，显著高于DME阴性眼（248.6±32.4 μm，p<0.001）。DME患者HbA_1c更高（9.3±2.0% vs 7.6±1.8%）、糖尿病病程更长（11.4±5.2年 vs 6.8±4.9年）、高血压患病率更高（69.2% vs 47.6%）。

（2）FAF对DME检测的诊断准确性：2×2分析得出真阳性57只眼、假阳性10只眼、假阴性21只眼、真阴性32只眼。FAF的敏感性为73.1%（95% CI 61.8–82.5%），特异性为76.2%（95% CI 61.5–87.2%），阳性预测值（PPV）为85.1%，阴性预测值（NPV）为60.4%，阳性似然比（LR+）为3.07，阴性似然比（LR?）为0.35，诊断比值比（DOR，diagnostic odds ratio）为8.68。FAF判读的评分者间一致性为Cohen's kappa 0.78（95% CI 0.65–0.91）。FAF定量直径的ROC分析显示，垂直径AUC为0.72（95% CI 0.63–0.81），最佳截断值1450 μm，敏感性70.5%，特异性71.4%；水平径AUC为0.70（95% CI 0.61–0.79），最佳截断值1380 μm，敏感性67.9%，特异性73.8%。经广义估计方程（GEE）校正眼间相关性后，诊断准确性指标基本不变，证明结果稳健。

（3）不一致病例分析：21只假阴性眼以NCI-DME（12/21，57.1%）或CST轻度升高（平均318.4±24.6 μm）为主，中心凹外或浅层视网膜内液几乎不引起自发荧光变化；5只眼的硬性渗出和出血导致局灶性信号阻挡造成低自发荧光而被漏判；3只眼存在视网膜前膜或后部玻璃体增厚使信号减弱。10只假阳性眼主要归因于非水肿性自发荧光改变——局灶性RPE改变、无CST升高的硬性渗出以及既往局灶性激光瘢痕。

（4）不同DME亚型的诊断效能：FAF对CI-DME的敏感性（51只眼中正确识别42只，82.4%，95% CI 69.1–91.6%）显著高于NCI-DME（27只眼中检测到15只，55.6%，95% CI 35.3–74.5%，p=0.012）。CI-DME的FAF病灶平均直径（垂直2148.6±1542.3 μm，水平2064.3±1487.2 μm）显著大于NCI-DME（垂直1024.7±896.4 μm，水平978.5±824.6 μm）和无DME眼（p均<0.001）。

（5）与FAF检测准确性相关的代谢因素：120只眼中，89只眼（74.2%）为一致性结果（真阳性+真阴性），31只眼（25.8%）为不一致结果。一致性病例的HbA_1c更高（9.1±2.0% vs 7.8±1.9%，p=0.003）、糖尿病病程更长（10.8±5.4年 vs 7.2±4.8年，p=0.001）、BMI更高（28.4±5.1 vs 25.6±4.3 kg/m²，p=0.008）。多变量logistic回归确定HbA_1c≥8.5%（校正OR 3.42，95% CI 1.28–9.14，p=0.014）和糖尿病病程≥10年（校正OR 2.87，95% CI 1.15–7.16，p=0.024）为FAF-OCT一致性的独立预测因素；BMI≥30 kg/m²呈非显著趋势（校正OR 2.31，95% CI 0.94–5.68，p=0.068）。模型校准良好（Hosmer-Lemeshow检验χ²=6.84，df=8，p=0.554；Nagelkerke R²=0.234）。

（6）FAF病灶直径与视力和代谢指标的相关性：在FAF可检测到异常的DME阳性眼（n=57）中，FAF垂直直径与HbA_1c（Spearman ρ=0.42，p=0.001）、糖尿病病程（ρ=0.38，p=0.004）、CST（ρ=0.56，p<0.001）呈正相关，与eGFR呈负相关（ρ=?0.31，p=0.019）；水平直径与HbA_1c（ρ=0.39，p=0.003）、CST（ρ=0.52，p<0.001）及甘油三酯（ρ=0.28，p=0.035）呈正相关。FAF可检测到DME的眼最佳矫正视力（BCVA，best-corrected visual acuity，0.62±0.34 logMAR）较FAF阴性DME眼（0.38±0.28 logMAR，p<0.001）更差。在CI-DME亚组中，FAF阳性CI-DME眼的平均logMAR BCVA为0.72±0.36，显著差于FAF阴性CI-DME眼（0.45±0.30，p=0.006）。

**四、讨论总结**

本研究是首次在东南亚糖尿病人群中综合评估FAF对DME诊断效能并整合代谢谱和DME亚型分析的研究。FAF成像对DME检测显示出中等诊断准确性（敏感性73.1%，特异性76.2%，诊断比值比8.68），该效能受代谢因素（尤其是血糖控制和糖尿病病程）的显著调节。与既往研究相比，本研究的敏感性有所提高，可能归因于扫频源技术分辨率的改进以及诊断标准中同时纳入低自发荧光和高自发荧光模式。DOR为8.68，表明FAF阳性结果在DME眼中出现的概率约为非DME眼的8.7倍，与早期预实验（DOR仅1.64）相比有显著提升，得益于本研究样本量扩大且疾病代表性更均衡。阳性似然比3.07超过临床意义阈值2.0，提示FAF阳性结果可产生中等程度的验后概率变化；阴性似然比0.35则表明FAF阴性结果可将DME概率降低约三分之二，在筛查场景中具有排除DME的临床价值。

FAF对CI-DME的敏感性（82.4%）显著高于NCI-DME（55.6%），具有重要临床意义，因为CI-DME是与视力损害关联最强且为抗VEGF治疗主要适应证的亚型。代谢预测因素的识别是本研究最具创新性的贡献——HbA_1c≥8.5%和糖尿病病程≥10年独立预测FAF-OCT一致性结果，提示FAF在代谢紊乱更显著的患者中效能更佳。其生物学基础在于慢性高血糖加速RPE中晚期糖基化终末产物和脂褐素的积聚，增强健康与病变组织间的自发荧光信号对比。FAF病灶直径与代谢参数的阳性相关性进一步支持DME中代谢-成像轴的概念。此外，FAF可检测DME眼的BCVA显著更差，提示FAF优先检出功能影响更大的DME病例。

研究局限性包括：横断面设计无法评估FAF模式的时序变化；单中心三级转诊机构可能限制向基层人群的推广性；FAF判读需经验丰富的评估者；未评估FAF与其他成像手段联合的附加诊断价值；代谢参数仅单次测量，可能未完全反映累积代谢负荷。

**五、研究结论**

FAF成像对检测DME显示出中等诊断准确性，以SS-OCT为参考标准，敏感性为73.1%，特异性为76.2%。在血糖控制不佳（HbA_1c≥8.5%）和糖尿病病程较长（≥10年）的患者中诊断效能显著增强，且对中心受累DME的检测效能显著高于非中心受累DME。这些发现支持将代谢风险分层整合到基于FAF的DME筛查方案中，并提示FAF可作为糖尿病群体中有价值的辅助筛查工具，尤其在OCT技术可及性有限的医疗环境中。