《Bioorganic Chemistry》：Oxygenated aromatic Cadinane Sesquiterpenoid dimers from
Stahlianthus involucratus as a new class of anti-obesity agents
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•Stahlianthus involucratus活性组分减轻肥胖及相关代谢障碍。•鉴定出八种新的卡田烷二聚体，其中包括三种罕见的降碳骨架。•化合物13在体外强效抑制脂肪生成，并在体内显著减轻肥胖。•机制研究表明，13可抑制脂质生成并增强产热作用。引言肥胖是一种以异常或过量
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Stahlianthus involucratus活性组分减轻肥胖及相关代谢障碍。
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鉴定出八种新的卡田烷二聚体，其中包括三种罕见的降碳骨架。
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化合物13在体外强效抑制脂肪生成，并在体内显著减轻肥胖。
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机制研究表明，13可抑制脂质生成并增强产热作用。
引言
肥胖是一种以异常或过量脂肪堆积为特征的慢性代谢性疾病，可导致多系统并发症，包括糖尿病、高血压、高脂血症和肾脏疾病[1]。根据《2025年全球肥胖报告》，肥胖每年导致约160万人过早死亡，预计到2030年将影响全球30亿成年人[2]。全球肥胖发病率的持续上升构成重大公共卫生危机，也是非传染性疾病死亡的主要驱动因素，这使得有效防控和治疗肥胖既迫切又具有重要的战略意义。在中国，《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》显示，成人超重/肥胖率超过50%（约4.02亿人，为全球最高），儿童及青少年超重/肥胖率接近20%[3]。这些令人担忧的数据凸显了开发有效、可及且经济的抗肥胖策略的紧迫需求。药物治疗仍然是综合肥胖管理的重要组成部分。目前，全球已批准上市多种抗肥胖药物，包括奥利司他、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽[4]。尽管这些药物提供了有价值的治疗选择，但它们在副作用、疗效有限和高昂费用等方面存在局限性，限制了其广泛临床应用[5]。为克服这些局限性，迫切需要开发针对脂肪细胞能量代谢的新型治疗策略。
脂肪细胞能量代谢由三个相互关联的轴组成：从头脂质合成（DNL）、脂肪分解和产热作用。DNL通过涉及环AMP反应元件结合蛋白（CREB）、CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）、C/EBPα和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的转录级联反应，将葡萄糖转化为脂肪酸，进而诱导乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN），即脂肪酸合成的关键酶[6]、[7]、[8]、[9]。脂肪分解通过脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）和激素敏感性脂酶（HSL）依次水解甘油三酯[10]，该过程在β肾上腺素能刺激下受环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）通路调控，而胰岛素则通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT和磷酸二酯酶3B（PDE3B）介导的cAMP降解来拮抗该过程[11]、[12]、[13]、[14]、[15]。产热作用由棕色/米色脂肪细胞中解偶联蛋白1（UCP1）依赖性解偶联呼吸驱动，通过耗散质子梯度产生热量。该过程在转录水平上受过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）和富含脯氨酸结构域蛋白16（PRDM16）调控，并进一步通过冷刺激诱导的肾上腺素经p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/激活转录因子2（ATF2）信号通路放大，形成正反馈环路[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。鉴于这些通路的中心地位，对其进行调控为防治肥胖及相关代谢障碍提供了一种有前景的治疗策略。
中草药在肥胖治疗中已有悠久历史，多种具有不同作用机制的天然化合物已被鉴定，如雷公藤甲素[21]、贯叶金丝桃素[22]和葛根素[23]。姜科植物富含结构多样的次生代谢产物，是发现新型脂质代谢调节剂的宝贵来源[24]、[25]、[26]、[27]。其中，Stahlianthus involucratus传统上用于治疗创伤、炎性疼痛和毒虫咬伤[28]，也可作为茶饮[29]或药用酒[30]使用。我们此前的研究表明，S. involucratus乙醇提取物中的JST-80%组分含有卡田烷型二萜二聚体（CSDs），在3T3-L1细胞模型中表现出强效的抗脂肪生成活性[31]、[32]。然而，该组分的活性成分、体内抗肥胖作用及其构效关系仍有待阐明。
本研究显示，JST-80%组分显著改善了高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠的肥胖及相关代谢障碍。随后的分离获得了13种芳香族CSDs，其中8种为新化合物，3种具有前所未有的降碳骨架（图1）。在这些化合物中，化合物13作为含量丰富的成分，在3T3-L1细胞中展现出最强的抗脂肪生成活性，并通过抑制脂质生成和增强产热作用，减轻了HFD小鼠的肥胖程度。本文报告了JST-80%组分的抗肥胖活性，以及其活性成分的分离、结构鉴定、生物合成途径分析和抗脂肪生成/抗肥胖评价。
章节摘要
一般实验方法
熔点使用SGW X?4熔点仪测定，未校正。旋光度在室温（RT）下使用JASCO P-1020旋光仪测定。紫外光谱使用岛津UV-2401A仪器测定。红外光谱使用布鲁克Tensor-27红外光谱仪（KBr压片）采集。核磁共振波谱在布鲁克AVANCE-500和/或800 MHz NMR波谱仪上记录，以四甲基硅烷（TMS）为内标。半制备HPLC在
S. involucratus提取物中JST-80%组分在HFD诱导小鼠中的抗肥胖作用
为进一步评价S. involucratus乙醇提取物中获得的JST-80%组分的体内疗效[32]，我们建立了HFD诱导的肥胖小鼠模型。小鼠以两个剂量（40和120 mg/kg）隔日口服灌胃给药40天（图1）。JST-80%处理不影响食物摄入量，但显著抑制了体重增长（图1A和B）。在120 mg/kg剂量下，与
结论
综上所述，S. involucratus提取物的活性组分被证实可改善HFD小鼠的肥胖及相关代谢异常。对该提取物进行植物化学研究，获得了13种含氧芳香族CSDs（1–13），其中8种为前所未有报道的化合物。值得注意的是，化合物1–3为前所未见的降碳CSDs，具有类似吡喃-4-酮的C环结构。生物活性实验结果表明，这些化合物中的大多数显著降低了TG水平和脂质
CRediT作者贡献声明
宋沁沁：撰写—原始草稿、验证、调查研究、正式分析、数据管理。李建轩：验证、调查研究、正式分析、数据管理。王欣：调查研究、数据管理。孙鹏：软件、调查研究、正式分析。宋兴真：资源、调查研究。梁金悦：调查研究、正式分析。梁刚：资源。张玉梅：监督、项目管理。范耀跃：撰写—审阅与编辑、监督、项目
动物实验对象
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。
本研究经烟台药物研究院动物实验伦理委员会批准。（批准编号：20230714–01）。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本研究获得云南省基础研究计划（编号：202501AT070248）、泰山学者工程（编号：tsqn202408315）、山东省重点研发计划（编号：2025CXPT012和2024CXPt029）以及中国科学院战略先导科技专项（编号：XDB1060000）的资助，在此致以诚挚感谢。我们感谢中国科学院西双版纳热带植物园园林园艺中心提供
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