抗肿瘤NK细胞免疫中的空间指令性检查点

《TRENDS IN Immunology》：Spatially instructed checkpoints in antitumor NK cell immunity

　　

重要性

本综述整合了肿瘤微环境中NK细胞生物学的最新发现，强调其功能障碍是由局部微环境在空间上指令性调控的。通过在不同尺度层级——从组织排斥到细胞毒突触——剖析这些抑制性回路，我们突出了关于空间指令性检查点的最新认识。该框架可为空间分辨的患者分层提供信息，并指导针对实体瘤的机制匹配的精准免疫治疗。

要点

单细胞和空间分析显示，肿瘤浸润性自然杀伤细胞趋向于一小类功能障碍状态，而该状态由其在病灶中的位置而非细胞内在分化所决定。

一类被称为空间指令性检查点的抑制性程序，是由局部微环境而非细胞内在状态所设定的，其中CLEC12B、SAMSN1和NKG2A是已验证的自然杀伤细胞示例，而以PIEZO1介导的机械感受则为一种扩展性假说。

自然杀伤细胞的功能是一种邻里水平的输出：抑制性巨噬细胞以及1型常规树突状细胞来源的白细胞介素-15和白细胞介素-18信号的丧失，在任何抑制性受体被激活之前，就通过短程、空间组织的相互作用使自然杀伤细胞失活。

空间分辨的免疫分析可通过患者占主导地位的空间屏障类型（排斥抑或抑制）对患者进行分层，使干预措施能够匹配屏障类型而非一律施加。

由于自然杀伤细胞缺乏T细胞所具有的克隆扩增和抗原特异性记忆（使其能部分抵御空间不利因素），其功能状态对位置的依赖尤为突出，使其成为位置最为关键的影响对象。

摘要

自然杀伤（NK）细胞免疫疗法在实体瘤中的疗效仍不及在血液恶性肿瘤中。浸润不足、检查点激活和代谢应激均参与其中，但这些机制往往在空间组织的微环境中发挥作用。我们提出空间指令性检查点的概念：即由局部诱导或维持的、其功能影响依赖于位置的抑制性程序。我们在组织水平的排斥、抑制性细胞邻里以及细胞毒突触三个层面组织证据，区分因果性发现与相关性发现及假说。空间组织是一个整合层级，它与内在的、可溶性的、代谢的、转录的和表观遗传的机制相互作用，而非取代这些机制。我们提出一个转化框架，将空间发现转化为可实施的检测方法，以识别占主导地位的屏障并指导机制匹配的策略以恢复NK细胞的抗肿瘤活性。