在中大脑动脉闭塞（MCAO）小鼠中，伴随新物体识别记忆障碍的腹侧海马前部（vHPC）到中前额叶皮层（mPFC）θ波段传输熵降低

《Brain Research》：Reduced theta-band transfer entropy from vHPC to mPFC in MCAO mice with novel object recognition memory impairment

　　

•MCAO损害新颖物体识别记忆
•MCAO诱导vHPC-mPFC环路theta振荡减弱
•MCAO损害从vHPC到mPFC的定向信息传递

引言
缺血性卒中是一种急性脑血管事件，其特征是脑血管闭塞导致脑组织缺血缺氧性坏死。它是全球范围内导致长期残疾和获得性认知障碍的主要原因之一（Yu和Wang，2024）。卒中后认知障碍（PSCI）代表了一种严重、普遍却常被忽视的后遗症。流行病学证据表明，约三分之一的卒中幸存者在发病后一年内出现显著认知下降。值得注意的是，记忆障碍是卒中后认知综合征中最突出且核心的组成部分之一（O'Sullivan等，2023），严重损害患者独立生活的能力，并显著降低其生活质量（Sun等，2014）。此外，研究表明认知障碍显著恶化卒中患者的总体预后，提示认知状态是影响治疗决策和长期结局的关键变量（Ramnarine等，2023）。尽管对PSCI的各种治疗探索不断进行，但大多数干预措施的功效仍然有限，其作用的神经机制也尚未完全阐明。因此，深入探究缺血性卒中和PSCI的神经机制，从根本上阐明缺血性脑损伤如何破坏特定神经环路的 Function，对于克服当前治疗瓶颈并开发精确有效的干预策略至关重要。本研究为未来的转化研究提供了不可或缺的理论基础，并识别了潜在的靶标。

vHPC和mPFC是支持记忆功能神经环路中的关键枢纽节点。经典研究已确立海马对于空间记忆和情景记忆形成的关键作用（Eichenbaum，2000，Ekstrom和Ranganath，2018）。近期研究进一步完善了这一理解，不仅阐明了vHPC与mPFC之间的功能分工，还逐步揭示了二者动态交互的复杂基础。vHPC作为海马输出情感和情景信息的通道，主要负责检测环境线索并编码物体和空间的具体细节及情感效价（Wang等，2025）。相比之下，mPFC作为高级整合枢纽，参与工作记忆维持、灵活的信息提取、决策以及行为计划的调控（Domenech等，2020，Jun等，2024）。这两个脑区之间的交互对话是执行高级认知功能（包括识别记忆）的基础（Zhao等，2024）。

新颖物体识别（NOR）测试作为一种经典行为范式，利用啮齿动物对新奇的固有探索偏好来评估其非陈述性识别记忆（Ennaceur和Delacour，1988，Drayson等，2023）。通过计算探索新颖物体与熟悉物体所花费时间的差值（即辨别指数），可以客观量化记忆功能。在NOR这一行为范式中，该环路协作的证据跨越了多个分析层面。在分子水平上，NOR记忆的形成伴随vHPC和mPFC中c-Fos表达显著增加（Wang等，2021）。这标志着这些脑区神经元群落的强烈激活以及它们参与突触可塑性和记忆巩固的分子级联（Khan等，2025）。在系统神经动力学层面，研究表明成功的记忆编码依赖于theta频段（4–12 Hz）内vHPC-mPFC环路功能耦合的增强（Morici等，2022）。尽管一些研究提示工作记忆任务期间的信息传递可能呈现从vHPC到mPFC的主要方向性（Harris Bozer等，2017，Li等，2024），但在识别记忆形成过程中vHPC与mPFC之间信息传递的精确方向性、强度和动态模式仍不完全清楚。在人类中，颅内记录揭示了记忆加工期间海马与前额叶皮层之间存在不对称的频率特异性信息流，其中自下而上的海马至前额叶信息流在theta频段占主导地位，而自上而下的前额叶至海马信息流在beta频段占主导地位（A. Das和V. Menon，2021）。这些发现强调了theta频段海马上行至前额叶定向连通性功能的重要性，并为在记忆障碍动物模型中研究海马上行至前额叶theta频段信息流提供了强有力的理论依据。

在探究识别记忆的神经机制时，特别是在探索卒中后等病理状态下认知障碍的研究中，需要一个能够稳定复制临床病理进展并精准靶向特定环路损伤的动物模型。大脑中动脉闭塞（MCAO）模型正是满足这一需求的金标准工具。通过闭塞大脑中动脉，该模型模拟了最常见的临床缺血性卒中类型，并可靠地复制了包括海马和内侧前额叶皮层在内的脑区损伤，导致特征性的感觉运动障碍和持续性认知功能障碍（Longa等，1989，Xie等，2011）。因此，利用MCAO模型研究缺血性脑损伤如何破坏vHPC-mPFC环路内的信息传递——特别是其方向和强度相关的动态特征——为阐明卒中后识别记忆障碍的环路机制提供了理想的实验范式。

目前关于卒中后记忆障碍机制的研究主要集中在缺血核心区的分子和细胞事件上（Lyu等，2024；Ren等，2025），包括神经元死亡、胶质细胞激活、氧化应激和神经炎症（Zhang等，2025）。在系统水平上，研究也仅限于测量特定脑区的整体神经活动。然而，记忆作为一种高阶认知功能，本质上依赖于分布式脑网络之间动态、高效且定向的信息传递。我们对卒中如何破坏vHPC-mPFC通路等关键环路中实时定向信息流的认知仍然有限。以往研究识别记忆期间vHPC-mPFC连通性时主要使用相干性或相位同步性；尽管这些指标能够捕捉统计依赖性，但无法区分信息传递的方向。

为弥补这一空白，本研究引入了基于信息论的转移熵分析方法。转移熵是一种非参数统计指标，能够有效地量化两个随机过程之间的定向信息传递，从而揭示信号之间的因果关系（Schreiber，2000）。我们采用了由此衍生而来的改进算法：振幅转移熵（ATE）。该方法以神经振荡信号的瞬时振幅序列为输入，能够定量评估时间序列之间的基于振幅的信息传递。鉴于神经振荡本质上是非线性过程，ATE的一个关键优势在于其能够捕捉这种非线性的定向信息传递。因此，通过计算振幅时间序列之间的信息传递，ATE能够量化这些非线性神经交互（Bastos等，2015）。此外，ATE显著减少了由信号容积传导引起的伪相关。由于本研究采用的局部场电位（LFP）记录技术最小化了颅骨引起的信号衰减，使用ATE进行定向分析可以更精确地解析脑区间信息传递的因果性和时间动态特征。这为研究卒中后vHPC-mPFC环路内的信息整合缺陷提供了强大的分析工具。

基于上述背景，我们提出核心假设：MCAO诱导的缺血性脑损伤特异性地破坏了从vHPC到mPFC的定向信息传递，且这种环路水平功能障碍与新颖物体识别（NOR）记忆障碍密切相关。因此，本研究旨在整合行为学、在体电生理和信息论分析，系统阐明缺血性损伤如何破坏关键记忆编码环路。首先，我们将通过行为学验证MCAO小鼠模型是否表现出稳定的NOR记忆缺陷。随后，使用在体多通道电生理记录，采集对照组和MCAO组在任务执行期间vHPC和mPFC的LFP信号，重点分析该记忆任务期间神经振荡的功率。然后，我们将计算并比较两组间从vHPC到mPFC的定向振幅转移熵，以检验缺血性损伤是否特异性地破坏了该环路中振荡介导的定向信息传递。最后，通过关联定向信息传递的量化指标与行为记忆表现，我们旨在建立vHPC-mPFC环路信息传递功能障碍与识别记忆行为缺陷之间的联系，从而在系统水平上阐明卒中后识别记忆障碍的机制。

实验部分摘要
动物
本研究使用了一组8周龄雄性C57BL6/J小鼠（基线体重20–25 g），随机分配至两个实验组：（1）大脑中动脉闭塞（MCAO）模型组；（2）年龄匹配的对照组。所有小鼠在标准条件下单独饲养，并提供充足的水和饲料。饲养环境维持恒温（22 ± 2 °C）和湿度（50 ± 5%），光照周期为12小时（7:00至19:00开灯）。

MCAO在NOR测试中诱导记忆损伤
NOR行为测试是评估啮齿动物识别记忆的经典范式。在训练阶段，MCAO组和对照组的探索时间对于两个相同物体表现出相当的表现。然而，在测试阶段，对照组显示出对新颖物体明显偏好于熟悉物体（图2A-B；左：p = 0.8582，t = 0.1880；右：p < 0.0001，t = 7.307），而MCAO组则未表现出这种偏好（图2D-E；左：p = 0.7862，

讨论
本研究旨在调查大脑中动脉闭塞诱导的缺血性脑损伤是否特异性地破坏了支持新颖物体识别记忆的关键神经环路中的theta振荡活性和定向信息传递。实验结果表明MCAO小鼠表现出稳定的该记忆形式缺陷。通过分析在体记录的腹侧海马和内侧前额叶皮层局部场电位信号并采用

CRediT作者贡献声明
张金莹：撰写 – 原稿，方法学，调查，形式分析，数据整理。郑一晨：调查，形式分析。李宇晴：调查，形式分析。沈恩浩：调查。白雯雯：验证，概念化。刘跳跳：监督，资源。郑旭远：撰写 – 审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取。杨慧云：撰写 – 审阅与编辑，监督，概念化。

未引用参考文献
Das和Menon，2021，Arifin和Zahiruddin，2017，Paxinos和Franklin，2013，Das和Menon，2024，Das和Menon，2022。

利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

致谢
本研究得到天津市自然科学基金（23JCYBJC00210，24JCYBJC01070，25JCYBJC00490）和国家自然科学基金委员会（61976157）的资助。

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