《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Pre-TACE CK-MB/CK Ratio as an Independent Prognostic Biomarker in Advanced Hepatocellular Carcinoma
编辑推荐：
目的：原发性肝癌是一种全球范围内预后较差的常见恶性肿瘤。晚期患者常接受经动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，但目前仍缺乏简便有效的预后生物标志物。本研究旨在探讨血清肌酸激酶同工酶MB与总肌酸激酶比值（CK-MB/CK）对接受TACE治疗的晚期原发性肝癌患者的预后价
目的：原发性肝癌是一种全球范围内预后较差的常见恶性肿瘤。晚期患者常接受经动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，但目前仍缺乏简便有效的预后生物标志物。本研究旨在探讨血清肌酸激酶同工酶MB与总肌酸激酶比值（CK-MB/CK）对接受TACE治疗的晚期原发性肝癌患者的预后价值。
患者与方法：开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2021年1月至2024年9月期间的158例患者。以CK-MB/CK比值1为截断值，将患者分为异常组（n=52）和正常组（n=106）。研究人员比较分析了基线特征，采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型评估CK-MB/CK比值与总生存期（OS）之间的关系。
结果：与正常组相比，异常组患者表现出更低的体质指数（BMI）、既往肝切除术比例更低、肿瘤标志物（包括AFP和CEA）水平更高，以及肝功能指标更差。Kaplan-Meier分析显示异常组OS显著缩短（中位OS：15.0个月对32.5个月，log-rank P < 0.001）。多因素Cox回归分析证实CK-MB/CK比值升高是OS的独立危险因素，风险比（HR）为3.895（95%置信区间：1.946–7.79）。
结论：这项回顾性单中心研究提示CK-MB/CK比值>1可能作为接受TACE的晚期肝癌患者预后不良的一种独立且易于获取的标志物。该标志物在常规临床实践中成本效益高且易于获得，显示出风险分层的潜力。当与D-二聚体联合应用时，可能为临床预后分层提供实用工具。
关键词：原发性肝癌；肌酸激酶同工酶MB；经动脉化疗栓塞术；预后
**晚期肝细胞癌TACE术前CK-MB/CK比值作为独立预后生物标志物的系统解读**
**一、研究背景与问题提出**
原发性肝癌是全球高发的恶性肿瘤，每年新发病例约90.6万例，死亡约83万例，居全球癌症发病率第六位、癌症死因第三位。中国疾病负担尤为沉重，约占全球年发病和死亡病例的近一半，已成为该国第二大癌症死因。肝细胞癌（HCC）是其主要病理类型。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，错失根治性切除机会。对于晚期HCC，经动脉化疗栓塞术（TACE）是广泛应用的局部区域治疗手段。然而，TACE的疗效存在明显异质性，相当比例的患者出现TACE抵抗、肝功能失代偿及相关并发症，导致预后不良。
目前常用于TACE预后评估的指标包括血清甲胎蛋白（AFP）、肝功能评分（如Child-Pugh分级）及影像学特征（如肿瘤负荷、血管侵犯）。但这些标志物均存在局限：AFP敏感度和特异度不足，肝功能评分受潜在肝硬化混杂影响，影像学评估主观性较强且难以反映肿瘤生物学侵袭性。因此，临床上迫切需要易于获取的生物标志物，用于在TACE术前或术后早期识别快速进展或生存期短的高危患者，从而实施个体化管理策略。
肌酸激酶（CK）是调节细胞能量代谢的关键酶，其同工酶CK-MB传统上被视为心肌损伤的特异性标志物。然而，临床观察发现癌症患者中常出现CK-MB活性超过总CK的异常现象（即CK-MB/CK比值>1.0）。研究已证实该异常比值与恶性肿瘤显著相关，一项846例比值>1.0的患者分析显示，40.1%最终确诊为恶性肿瘤，最常见为结直肠癌、肺癌和肝癌。在结直肠癌中，术后CK-MB/CK比值异常已被确立为预测肝转移和预后不良的独立危险因素。尽管在HCC中直接证据有限，但多项间接证据支持潜在关联：肿瘤快速生长和代谢重编程可导致肌肉消耗和CK同工酶谱改变；肿瘤细胞线粒体功能障碍可能促进CK-MB异常表达和释放；晚期HCC的慢性肝脏炎症和进行性肝功能不全可诱发影响CK代谢的全身性代谢改变。然而，CK-MB/CK比值在原发性肝癌、特别是接受TACE的晚期患者中的预后价值，迄今尚未得到系统研究。
**二、研究目的与假设**
研究人员假设TACE术前升高的CK-MB/CK比值与晚期HCC患者较差的总生存期独立相关，且该比值在传统临床病理因素之外提供增量预后价值。研究旨在系统评估TACE术前CK-MB/CK比值是否可作为接受TACE的晚期HCC患者总生存期的独立预后生物标志物，并进一步探讨其与临床病理特征的关系及其风险分层潜力。
**三、研究方法概述**
研究为单中心回顾性队列研究，研究对象为2021年1月至2024年9月期间广州中医药大学第一附属医院收治的原发性肝癌患者。纳入标准包括组织病理学确诊、按中国肝癌分期（CNLC）为III–IV期并接受TACE治疗、接受过至少一种常规治疗方案、有治疗后随访数据及TACE术前血清CK-MB和总CK检测结果。排除标准包括其他恶性肿瘤病史、病理分期不明或缺乏CNLC分期、继发性肝脏恶性肿瘤、CNLC I–II期、各种原因所致心肌损伤（包括心血管并发症、COVID-19感染、非心脏手术后心肌损伤等，依据胸痛表现、心电图、心肌肌钙蛋白、肌红蛋白及脑钠肽等实验室证据判定），以及数据不完整者。最终共158例患者入组，以CK-MB/CK比值1为界分为正常组（≤1，n=106）和异常组（>1，n=52）。所有TACE操作均由经验丰富的介入放射科医师按标准化方案执行。血清样本于首次TACE术前24小时内采集。采用Kaplan-Meier生存分析、Log rank检验及单因素和多因素Cox比例风险回归模型进行统计分析，并进行了共线性诊断（方差膨胀因子VIF<5）和比例风险假设检验（Schoenfeld残差）。
**四、主要研究结果**
**1. 正常与异常CK-MB/CK比值组间的显著差异**
基线特征分析显示，异常组患者总生存时间显著缩短，体质指数（BMI）显著降低，既往肝切除术比例显著低于正常组。异常组Child-Pugh C级比例较高（25.0%对13.2%），但未达统计学显著差异（P=0.110）。实验室参数方面，异常组中性粒细胞百分比显著升高，肿瘤标志物AFP、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原15-3（CA15-3）、CA125和CA19-9均显著升高。肝功能指标碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、白蛋白（ALB，异常组更低）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）和直接胆红素（DBIL）组间差异显著，表明异常组肝功能损害更严重。此外，异常组D-二聚体水平显著升高。
**2. 异常组生存时间显著缩短**
Spearman相关分析显示，ALP、乳酸脱氢酶（LDH）、D-二聚体及肿瘤标志物CA19-9等与CK-MB/CK比值呈正相关，而总生存时间与CK-MB/CK比值呈负相关（r=-0.56，P<0.001）。Kaplan-Meier生存分析显示，异常组生存率显著低于正常组（log-rank P<0.001）。正常组中位总生存期为32.5个月（95%CI：26.0–39.0个月），异常组为15.0个月（95%CI：12.0–18.0个月）。1年、2年和3年生存率分别为94.3%对67.3%、62.3%对17.3%和40.6%对3.8%。
**3. CK-MB/CK比值是晚期肝癌患者的独立预后预测因子**
单因素和多因素Cox比例风险回归分析确认，CK-MB/CK比值和D-二聚体水平是本患者人群预后的独立危险因素，较高的CK-MB/CK比值和D-二聚体水平与显著更差的总生存期相关。
**4. 联合预后分层改善风险判别能力**
为评估CK-MB/CK比值的临床实用性，研究人员分别与D-二聚体和AFP进行联合分层。与D-二聚体联合时（n=114），按CK-MB/CK比值（正常≤1对异常>1）和D-二聚体水平（≤3.18 mg/L对>3.18 mg/L，中位截断）分为四个亚组，Kaplan-Meier分析显示四组间总生存期存在显著阶梯式差异（log-rank P<0.001），其中CK-MB/CK比值异常且D-二聚体高的患者预后最差（中位OS：19个月），死亡风险较正常+低D-二聚体组增加5.4倍（HR=5.368，95%CI：2.840–10.148）。与AFP联合时（n=157，截断值400 ng/mL），CK-MB/CK比值异常且AFP高的患者生存率最差（中位OS：14个月），联合分层较单独AFP显著改善了风险判别能力（HR=10.011，95%CI：5.081–19.725）。
**五、讨论与结论**
讨论部分指出，TACE是晚期肝癌常用治疗手段，但患者生存往往不佳，目前预测结局的方法尚不完善。研究发现较高的CK-MB/CK比值与更差生存率密切相关，统计学分析确认其为独立危险因素，能提供其他已知因素之外的独特预后信息。癌症患者中异常的CK-MB/CK比值提示肿瘤细胞代谢改变而非心脏损伤，可能机制包括：肿瘤负荷增加和糖酵解代谢增强导致肌肉消耗和CK释放；肿瘤细胞及癌周组织线粒体功能障碍导致CK同工酶异常表达和释放；亚临床肝损伤和慢性炎症诱导的肌肉分解影响CK同工酶谱。研究人员也认识到，异常组较低的BMI提示癌性恶病质和肌肉消耗可能对CK同工酶释放有贡献，升高的炎症标志物提示全身性炎症也可能参与其中，该比值可能反映肿瘤负荷、肌肉消耗和全身性炎症的综合效应。研究同时发现高D-二聚体是另一个独立危险因素，将凝血异常与癌症进展联系起来。联合分层分析表明，将CK-MB/CK比值与D-二聚体和AFP等既定预后标志物整合，较任一单独标志物显著改善风险判别能力。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量有限、部分重要临床变量未系统收集、仅检测了TACE术前基线比值未进行动态监测、无法进行因果推断等。
结论部分指出，这项探索性回顾性研究表明，术前升高的CK-MB/CK比值可能作为接受TACE的晚期HCC患者生存预后不良的独立预后生物标志物。该标志物的关键优势在于成本低且广泛可及，有助于临床实践中的风险评估。与D-二聚体的联合分层进一步改善了风险判别能力。未来需要多中心前瞻性研究，包括与BCLC和Child-Pugh分级等既定预后系统的比较，以及体外/体内机制研究，以验证这些发现并阐明潜在生物学通路。
