《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Bibliometric Analysis of Gut Microbiota and Hepatocellular Carcinoma: Research Trends and Frontiers
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摘要
背景 肠道菌群通过肠-肝轴（gut-liver axis）在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）发病机制中发挥关键作用。现有肠道菌群-HCC研究多为叙述性综述，存在三个关键知识空白：缺乏数据驱动的全球研究图谱、阶段性的
摘要
背景 肠道菌群通过肠-肝轴（gut-liver axis）在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）发病机制中发挥关键作用。现有肠道菌群-HCC研究多为叙述性综述，存在三个关键知识空白：缺乏数据驱动的全球研究图谱、阶段性的领域演进脉络不清晰、研究前沿的定量识别不足。本项文献计量学研究旨在通过系统量化领域整体研究趋势、热点与前沿来填补这些空白。
方法 研究开展了一项文献计量学分析，纳入从WOSCC和PubMed检索获得的1383篇英文原创性论文和综述（2010–2026年）。研究采用Bibliometrix、VOSviewer和CiteSpace进行国家、机构和作者的合著与共被引分析，以及关键词共现、聚类和突现检测。应用包括布拉德福德定律（Bradford’s law）、洛特卡定律（Lotka’s law）、h指数、g指数和m指数在内的文献计量指标，分析发表趋势、研究成果、期刊-作者特征和研究热点。
结果 年度发文量增长26.95%，国际合作占比22.49%。中国发文量居首（679篇），但引文影响力较低；美国（299篇）在高品质研究方面占据主导。中国和美国机构集群内部均表现出密切的国内学术联系，而中美机构之间的跨国合作仍然有限。高产量机构主要来自中国，而美国机构表现出更优的引文绩效。期刊分布符合布拉德福德定律，Frontiers系列开放获取期刊主导核心期刊区。关键词聚类揭示了三个连续的宏观研究阶段：早期关联研究（2010–2017年）、肠-肝轴机制探索（2018–2021年），以及当前聚焦微生物代谢产物与免疫治疗调节的研究阶段（2022–2026年）。
结论 该领域呈现快速扩展态势，形成中国-美国双高产出研究格局，研究焦点正向微生物代谢产物和靶向微生物的免疫治疗方向转移。本工作提供了全面的定量数据，弥补了既往文献中全景式与阶段性分析的缺失；未来进展依赖于因果机制验证、大规模临床试验和加强国际合作。
关键词：肝细胞癌；肠道菌群；文献计量学分析；肿瘤微环境；肠-肝轴
肠道菌群与肝细胞癌研究：基于文献计量学的全景分析与前沿解读
一、研究背景与问题提出
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）作为高度恶性肿瘤，2022年全球新发病例超过86.5万例，死亡近75.8万例，在全部癌症中发病率居第六位、死亡率居第三位。慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染、晚期肝纤维化及非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是公认的高危因素。肠道菌群作为人体最大的微生态系统，近年大量流行病学、动物实验和转化研究证实其通过肠-肝轴（gut-liver axis）在HCC发病中发挥核心介导作用：菌群失调可破坏肠道屏障完整性、加速微生物易位、释放脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和次级胆汁酸等毒性代谢物，重塑全身慢性炎症状态和肿瘤免疫微环境，从而驱动肿瘤发生与转移。此外，肠道菌群还可调节免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的疗效，抗生素扰动微生态可显著削弱抗PD-1/PD-L1的治疗效果，而益生菌补充和粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）可恢复抗肿瘤免疫。
尽管领域发展迅速，既有综述多为叙述性研究，聚焦单一机制而缺乏系统性定量分析，存在三个关键知识空白：（1）缺乏基于数据驱动的全球研究格局全景图谱；（2）未能客观划分领域的时间演进阶段和关键转折点；（3）缺乏基于关键词动态追踪研究主题变迁和客观识别新兴热点的定量证据。此前一项基于Web of Science核心合集（数据截止2022年，纳入739篇文献）的文献计量研究虽提供了国家、机构和关键词分布的一般描述，但存在未纳入PubMed临床文献、指标维度有限（未采用布拉德福德定律、洛特卡定律及多维度作者指数）、未系统划分时间演进阶段等局限。为此，研究人员提出四个明确研究问题：全球发表趋势与国家-机构贡献格局如何；国际合作现状及主要国家/机构的产出数量与引文影响力差异如何；主题聚类、时间演进阶段和关键词突现前沿是什么；基于文献计量发现，未来优先发展方向是什么。
二、研究方法概述
研究人员选取WOSCC和PubMed作为文献检索平台，检索词设定为"gut microbiota"和"hepatocellular carcinoma"，时间范围为2010年1月1日至2026年5月11日，纳入标准为英文原创性研究论文和综述。经双人双盲筛选和去重后，最终纳入1383篇文献。分析工具方面：（1）Bibliometrix用于构建国际科研合作网络；（2）VOSviewer 1.6.19用于研究机构、作者归属、来源期刊和高频关键词的定量分析；（3）CiteSpace 6.4R1用于关键词共现、聚类和突现检测。分析指标包括布拉德福德定律（Bradford’s law，期刊分区）、洛特卡定律（Lotka’s law，作者产出分布）、h指数、g指数和m指数。关键词分析前由两名研究人员独立完成关键词标准化和同义词合并。引文绩效比较采用Mann–Whitney-U非参数检验（SPSS 26.0）。需要说明的是，样本队列来源于WOSCC和PubMed两个公开文献数据库。
三、主要研究结果
1. 发文量时间趋势分析。该领域2010–2026年发文量年均增长率达26.95%，共涉及484种期刊、7263位作者，篇均合著者7.41人，国际合作论文占比22.49%，包含2532个作者关键词并引用86622篇参考文献。
2. 国家/地区与机构贡献分析。全球69个国家发表了相关研究成果。中国以679篇（49.1%）居首，美国以299篇（21.6%）次之。中国总被引次数和篇均被引次数均显著低于美国（Mann–Whitney-U检验P<0.05）。中国单国发文（single country publications, SCP）占比极高，而多国合作发文（multiple country publications, MCP）主要涉及中美、中意等跨国合作。美国吸引了最多的国外高频合著者，中国则以国内学者合作为主。机构层面，复旦大学发文量居首（94篇）但篇均被引仅4.44次；美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）发文量排第八（50篇）却以篇均被引31.92次远超其他机构；浙江大学以70篇发文和24.16次篇均被引实现产出与质量双高。加州大学圣迭戈分校合作强度最高（54），而温州医科大学（71篇发文，合作强度15）和湖南中医药大学（49篇发文，合作强度4）的产出主要依赖内部协作。中美机构之间的跨国合作桥梁有限，香港高校（香港中文大学、香港大学）在其中发挥独特的节点连接作用。
3. 期刊分布分析。基于布拉德福德定律的三区划分显示，核心区包含22种期刊、第二区101种、第三区361种。拟合方程为C(r) = ?377.6 + 276.6 × log(r)（R2 = 0.9808），布拉德福德乘数k = 4.08。Kolmogorov–Smirnov检验p = 0.00927，表明实际分布比经典定律预测更集中，呈显著"核心期刊效应"。核心区期刊以International Journal of Molecular Sciences（63篇）、Cancers（35篇）和Frontiers in Immunology（34篇）为首，Frontiers系列占据核心区7种期刊，核心期刊多为开放获取（open-access, OA）性质。
4. 作者生产力分析。洛特卡定律拟合结果显示，估计β系数为2.8、常数C为0.7122、R2为0.9537。基于理论β=2的K-S检验p=0.0282，而基于估计值β=2.8的p=0.972（>0.05），说明该领域作者产出呈高度集中分布，少数核心作者贡献了不成比例的产出份额。高影响力作者中，MERIGO JM以h指数13、总被引980次、19篇发文居首，其m指数达1.182；高影响力作者开始发文年份中位数为2018年；m指数≥0.7的作者包括MERIGO JM（1.182）、DONTHU N（0.714）、PANDEY N（0.714）和PATTNAIK D（0.714）。
5. 关键词共现、聚类与突现分析。CiteSpace生成11个核心聚类：#0机制（mechanisms）、#1免疫治疗（immunotherapy）、#2肝癌（liver cancer）、#3肠道菌群（gut microbiota）、#4肠-肝轴（gut-liver axis）、#5粪菌移植（fecal microbiota transplantation）、#6代谢产物（metabolites）、#7肠道菌群（intestinal flora）、#8慢性炎症（chronic inflammation）、#9肿瘤微环境（tumor microenvironment）和#10肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）。模块化Q值为0.4309，平均轮廓值为0.722，网络密度为0.0159。节点中介中心性分析显示，"机制"（0.71）和"肠-肝轴"（0.55）是核心枢纽节点，"代谢产物"（0.42）和"免疫治疗"（0.38）也发挥重要连接作用。基于引文突现强度的时间阶段划分显示：第I阶段（2011–2016年）以肝脏局部病理机制为主（突现词如"脂肪组织"6.87、"肝星状细胞"4.93）；第II阶段（2013–2019年）以代谢综合征和肠道通透性为桥梁（"胰岛素抵抗"突现强度14.02为全阶段最高）；第III阶段（2015–2021年）为肠-肝轴概念建立和模型标准化时期（"肠-肝轴"2020年突现4.27作为核心标志）；第IV阶段（2018–2023年）为人源化研究深化和代谢机制聚焦（"人肠道微生物组"、"机制"、"代谢产物"）；第V阶段（2023–2026年）为治疗转化前沿阶段（"治疗"2023年突现5.06并持续至2026年）。
四、讨论与结论
讨论部分总结了领域总体格局：全球发文量上升趋势表明该领域受到学术界持续关注。区域差异显著，中美两国合计贡献超过70%的文献量。中国SCP比例极高而国际合作率较低，虽发文规模领先但篇均影响力不足，提示需要从"数量领先"转向"质量与协作并重"。机构合作呈"中美双核"模式——中国机构主导发文体量并形成以国内高校为中心的闭合合作集群，美国顶尖机构则以有限产出维持更高学术影响力。期刊集中于核心区OA期刊有利于快速传播，但传统顶级期刊发文有限，显示高影响力原创研究储备不足。作者分析表明"少数高产出作者与多数低产出作者"的幂律分布特征，核心团队存在先发优势和资源集聚效应。
在前沿主题方面，文献计量学指标揭示"肠-肝轴"是核心理论枢纽，"代谢产物"是快速扩张的主题聚类，"免疫治疗"占据突出聚类位置，而"治疗"作为持续突现关键词表明治疗转化是最活跃前沿。结合既有实验证据，肠道菌群通过肠-肝轴机制调节HCC进展（如特定的微生物特征随肝硬化到HCC的进展发生动态变化，菌群紊乱通过破坏肠道屏障、细菌易位及激活TLR4-NF-κB等信号通路驱动癌变）；菌群代谢产物通过胆汁酸代谢（FXR/TGR5受体）、LPS-TLR4信号轴、毒素（如黄曲霉毒素、砷）以及短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）途径重塑HCC免疫微环境；肠道菌群还通过抗生素、益生菌和FMT等策略调节HCC免疫治疗疗效——抗生素可改变菌群构成进而影响ICI疗效（如T+A方案），益生菌复合制剂可抑制Th17细胞极化和IL-17分泌，L. reuteri代谢产生的乙酸通过抑制ILC3细胞来抑制肿瘤生长。
研究结论指出，这项基于2010–2026年1383篇文献的定量分析填补了既往综述的关键空白：清晰勾勒了中美双高产出格局，客观识别了三个宏观发展阶段和五个精确研发阶段，并精确定位了四大核心研究前沿。未来研究人员应利用多组学技术和无菌动物模型验证因果机制，开展中美合作的多中心微生物增强免疫治疗临床试验，并开发基于微生物的诊断生物标志物。在资助优先序方面，数据揭示的发表空白提示资助机构可优先考虑因果机制验证、大规模前瞻性临床试验和微生物衍生生物标志物开发。在国际合作方面，数据揭示的跨境合作密度偏低凸显了加强持续跨国合作——特别是中美联合多中心项目——的必要性，以弥合发表数量与被引次数所反映的实际研究影响力之间的差距。在微生物组转化研究领域，识别出的热点主题为将临床前实验发现转化为HCC实际临床应用提供了循证参考框架。
