《Journal of Multidisciplinary Healthcare》：Chemotherapy-Induced Remodeling of the Gut Microbiota–Inflammation Axis: Implications for the Course of Bipolar Disorder
越来越多的证据表明，双相障碍（bipolar disorder, BD）与癌症共享若干生物学特征，包括免疫失调、肠道微生物群改变和慢性炎症。化疗仍然是癌症治疗的主要手段，但可显著改变肠道微生物生态系统、损害肠道屏障完整性并促进全身性炎症。然而，关于化疗带来的这些改变是否影响BD的临床进程，目前研究甚少。本综述总结了化疗可能通过何种机制改变肠道微生物群–炎症轴，以及这些改变可能通过微生物群–肠–脑轴影响BD。研究人员讨论了化疗药物如何影响肠道屏障功能衰竭、微生物代谢产物生成、微生物组成以及炎症信号通路——如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）–Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）轴和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活。研究人员还探讨了肠道源性炎症反应在神经炎症、下丘脑–垂体–肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴失调、神经可塑性受损、神经递质失衡和认知功能障碍中的作用，这些均可能促成BD中的情绪不稳定、治疗抵抗和神经进展。研究人员还评估了正在发展的微生物群靶向疗法，如益生菌、粪菌移植和饮食调节，并探讨了化疗诱导的微生物群重塑对合并癌症和BD患者的潜在治疗意义。综合而言，现有证据支持化疗诱导的肠道微生物群–炎症轴改变可能影响BD临床进程的可能性。尽管缺乏直接的临床证据，这一整合的机制范式为未来转化研究和针对合并癌症与BD患者制定个体化治疗方案提供了潜在平台。本叙述性综述总结了目前关于化疗诱导的肠道菌群失调和炎症反应与双相障碍临床进程之间联系的证据，并讨论了其对整合治疗策略的潜在意义。
**引言**
**双相障碍与癌症共病：流行病学与临床挑战**
双相障碍（BD）是一种严重且反复发作的精神疾病，伴随显著的功能残疾、生活质量下降和医疗负担增加。越来越多的流行病学证据表明，BD和癌症的共存频率可能超出预期，尽管这些关联的强度和方向因癌症类型而异，并持续受到行为、代谢、医疗可及性和治疗相关混杂因素的影响。共同的生物学过程，包括免疫失调、慢性低度炎症、氧化应激和HPA轴异常，可能构成精神疾病与肿瘤疾病之间生物学重叠的基础，但BD与特定恶性肿瘤之间的因果关系尚未完全确立。BD与癌症的共存带来了重要的临床挑战。情绪不稳定、抑郁症状、认知障碍和治疗依从性受损可能使癌症管理复杂化，而化疗及其他癌症相关干预措施可能与精神科药物发生相互作用并可能影响神经精神结局。癌症相关认知障碍（cancer-related cognitive impairment, CRCI）以记忆、注意力、执行功能和处理速度方面的缺陷为特征，可能与BD的认知表现重叠，从而使临床评估和纵向管理复杂化。在癌症治疗期间，若干机制可能导致情绪不稳定，包括抗癌药物的直接神经毒性、药物间相互作用、癌症相关的全身性炎症以及心理社会应激。这些机制可能与肠道微生物群和肠道屏障的改变共存，因此区分微生物群–炎症通路与其他可能导致精神科结局的因素显得尤为重要。
**双相障碍中的肠道微生物群–炎症轴**
微生物群–肠–脑轴提供了一个通过免疫、神经、内分泌和代谢途径连接胃肠道与中枢神经系统（central nervous system, CNS）的双向通讯网络。越来越多的证据表明，该系统可能参与BD的病理生理过程。据报道，BD患者表现出肠道微生物组成、肠道通透性、微生物代谢和全身炎症活动的改变，尽管研究结果因研究而异，且可能受到药物、饮食、疾病状态和其他临床因素的影响。改变的微生物群落可能通过短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）生成、上皮屏障完整性、免疫信号传导和微生物代谢产物可用性的变化影响宿主生理。与此同时，BD已被证实与炎症生物标志物异常相关，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）相关介质和C反应蛋白，支持免疫炎症失调可能参与BD病理生理的可能性。然而，肠道菌群失调、全身性炎症与BD临床表现之间的确切关系仍未完全阐明。重要的是，现有证据主要确立了肠道微生物群异常与BD之间的关联，而非证明直接的因果通路。因此，肠道微生物改变应在代谢、免疫、神经内分泌和环境因素的更广泛网络中进行考量。
**化疗作为肠道微生物群–炎症轴的潜在调节因素**
化疗可能代表了该系统一个具有临床相关性但相对未被充分探索的环境扰动因素。尽管抗癌药物主要靶向快速增殖的肿瘤细胞，但许多化疗药物也影响肠道上皮细胞和常驻微生物群。化疗诱导的黏膜损伤、上皮屏障完整性破坏、微生物生态位改变以及微生物代谢变化可能共同促进肠道菌群失调，并促使微生物产物进入循环系统。这些改变可能增加全身对微生物相关炎症信号（包括LPS）的暴露，并可能减少SCFA等微生物代谢产物的可用性。包括TLR4/NF-κB和炎症小体相关信号在内的先天免疫通路的激活，可能随后放大促炎细胞因子的产生并促进持续性全身炎症。因此，化疗不仅可能产生直接毒性，还可能重塑肠道微生物和免疫环境，从而影响包括大脑在内的远隔器官。从神经精神角度而言，这一可能性对BD尤为重要。外周炎症信号和微生物群源性代谢产物可影响神经免疫活动、HPA轴功能、神经递质代谢和突触可塑性。因此，化疗诱导的肠道菌群失调和炎症可能与BD中预先存在的生物学脆弱性相互作用，并促成情绪不稳定、认知功能障碍或治疗反应改变。
**本叙述性综述的理论依据与范围**
BD的临床病程传统上归因于遗传易感性与环境应激因素之间的相互作用。近年来，肠道微生物群–免疫轴失调已成为疾病进展的另一个潜在因素。化疗提供了一个独特的临床情境，在此情境中，显著的微生物和炎症变化可能在相对较短的时间内发生。多柔比星和顺铂等药物可损伤肠道上皮，并可能扰乱微生物稳态、促进炎症介质产生。通过肠–脑轴，这些改变可能促进全身性炎症并潜在影响脑功能。由于肠道菌群失调和慢性炎症均已被认为与BD有关，化疗诱导的肠道微生物群–炎症轴紊乱可能代表影响癌症合并BD患者精神科结局的一个尚未充分探索的因素。尽管肠道微生物群和炎症在肿瘤学和精神病学中的作用日益受到重视，但化疗诱导的肠道改变通过何种机制影响BD病程仍知之甚少。阐明这些相互联系可能改善共存癌症与BD患者的风险评估、症状监测和整合管理。
**替代解释、矛盾证据与微生物群–炎症假说的局限性**
尽管微生物群–炎症轴为化疗与BD情绪和认知结局之间的联系提供了一个生物学上合理的框架，但现有证据尚未确立直接的因果关系。大量支持性证据来自临床前模型、观察性研究或间接临床观察，而专门评估已有BD患者的前瞻性研究仍然稀缺。具体而言，化疗诱导的微生物群改变是否先于并预测该人群的情绪不稳定、治疗抵抗或认知衰退仍然未知。因此，所提出的通路应被解释为一种生物学上合理且可检验的假说，而非已确立的因果机制。若干替代或互补机制可能独立于肠道微生物群改变或与之并行地促成癌症治疗期间的精神科结局。首先，化疗药物可能通过氧化应激、线粒体功能障碍、血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏、神经发生改变和神经炎症信号传导发挥直接神经毒性作用。其次，接受化疗的患者经常暴露于合并用药，包括糖皮质激素、止吐药、阿片类药物、抗生素及其他支持性治疗，其中许多药物可影响情绪、认知、免疫信号或肠道微生物组。在BD患者中，这些效应可能进一步与锂盐、丙戊酸盐、拉莫三嗪或非典型抗精神病药等精神药物相互作用。第三，癌症本身可通过肿瘤源性介质和宿主免疫反应产生全身性炎症，这可能独立于肠道屏障功能障碍而促进神经炎症。第四，癌症诊断和治疗伴随着显著的心理社会应激、睡眠紊乱、疲劳、疼痛和体力活动改变，所有这些均可能独立增加情绪发作的易感性。因此，微生物群依赖性和微生物群非依赖性通路不应被视为相互排斥，相反，它们可能汇聚于共同的神经免疫、神经内分泌和代谢过程。
**化疗对肠道微生物群的影响及炎症与肠道菌群失调的连接通路**
化疗对肠道微生物群的影响：肠道菌群失调是化疗最常见的生态学改变之一。宏基因组研究表明，化疗可改变微生物α多样性，减少某些共生菌的丰度，并有利于机会性病原体的扩增。肠杆菌科成员、肠球菌属物种以及致病性大肠杆菌菌株通常富集，而包括双歧杆菌属、乳杆菌属、普拉梭菌和罗斯氏菌属在内的SCFA产生菌则减少。化疗诱导的菌群失调主要由两个相互关联的机制驱动：对微生物的直接细胞毒性作用和肠道生态位的重构。某些化疗药物表现出类抗生素效应。例如，抗代谢物5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）干扰核酸代谢和DNA合成，从而不仅抑制肿瘤细胞增殖，还抑制细菌生长和转录活性。除直接抗菌作用外，化疗诱导的黏膜损伤可显著改变肠道生态位。伊立替康的活性代谢产物SN-38诱导肠道隐窝干细胞广泛凋亡，损害上皮再生并破坏黏膜屏障。随着绒毛萎缩、隐窝丢失和上皮脱落进展，支持共生厌氧菌的低氧环境逐渐被破坏，而兼性厌氧菌则利用硝酸盐、铁和富含营养的炎症渗出物获得竞争优势。甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）通过抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase, DHFR）破坏快速增殖隐窝细胞中的叶酸代谢和核苷酸合成。氧化应激是化疗诱导微生物失调的另一重要驱动因素。许多化疗药物通过炎症细胞活化、内质网应激、线粒体功能障碍和NADPH氧化酶（NOX）激活增加肠道微环境中的活性氧（reactive oxygen species, ROS）。
在肠道菌群失调与全身性炎症的连接通路方面，毒素介导的屏障破坏、微生物易位和LPS–TLR4信号轴的激活是特征最为明确的机制。在生理条件下，肠道屏障由生物、化学、免疫和机械组分构成，黏附连接（adherens junctions, AJs）和紧密连接（tight junctions, TJs）严格调控细胞旁通透性。在菌群失调期间，机会性病原体的扩增和肠毒素的产生可直接破坏上皮连接复合体。例如，产肠毒素脆弱拟杆菌（enterotoxigenic Bacteroides fragilis, ETBF）产生脆弱拟杆菌毒素（Bacteroides fragilis toxin, BFT），一种锌依赖性金属蛋白酶，可裂解AJs的关键组分E-钙黏蛋白。类似地，产气荚膜梭菌肠毒素（Clostridium perfringens enterotoxin, CPE）与claudin-3和claudin-4结合，诱导跨膜孔形成并促进claudin内化和降解。除细菌毒素外，SCFA产生菌的减少可进一步削弱肠道屏障。丁酸可用性降低损害上皮能量代谢并下调屏障相关蛋白，如ZO-1、occludin和claudin-1。一旦屏障受损，微生物组分可从肠腔易位进入全身循环。主要的循环病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）包括LPS、肽聚糖（peptidoglycan, PGN）、鞭毛蛋白和细菌DNA。在这些微生物产物中，LPS是效力最强且特征最为明确的全身性炎症诱导剂之一。LPS的脂质A部分在被LPS结合蛋白（LBP）转运至CD14并随后呈递给TLR4/MD-2后被该受体复合物识别。TLR4激活主要募集MyD88依赖性通路，最终导致NF-κB和MAPK通路的激活。LPS还可通过NLRP3炎症小体的激活放大炎症。在经典的双信号模型中，LPS–TLR4信号通过诱导NLRP3和pro-IL-1β表达提供启动信号，而损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）则提供激活信号。综合而言，肠道屏障衰竭、微生物易位以及LPS–TLR4/MyD88–NF-κB/MAPK轴和NLRP3炎症小体的激活，提供了肠道菌群失调促进慢性低度全身性炎症的相互关联机制。
**肠–脑轴对双相障碍进展的可能影响**
**炎症–神经相互作用：神经可塑性受损作为双相障碍与肠道源性炎症之间的连接**
神经炎症越来越被认为是外周免疫失调与BD中观察到的神经病理变化之间的潜在分子联系。BD的特征包括持续的免疫激活、慢性低度炎症和神经递质稳态紊乱。荟萃分析显示，BD患者在躁狂、抑郁和缓解期均表现出循环促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ）水平升高，表明炎症失调可能贯穿疾病全程而非仅限于急性情绪发作。化疗诱导的肠道菌群失调可能通过肠道屏障破坏和持续的全身暴露于LPS等微生物源性产物进一步加剧这一炎症负荷。这些炎症信号可通过迷走神经信号传导、跨BBB转运或炎症诱导的BBB通透性改变影响CNS，从而可能促进小胶质细胞和星形胶质细胞的持续激活。
脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是神经发生、神经可塑性和突触重塑的关键调节因子。通过与原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）结合，BDNF通过PI3K/Akt、MAPK/ERK和PLCγ等信号通路促进神经元存活、树突棘形成和长时程增强（long-term potentiation, LTP）。TNF-α和IL-1β的持续升高可能通过NF-κB和p38-MAPK信号抑制BDNF转录，同时降低TrkB表达，从而可能减少神经元韧性和神经营养支持。突触可塑性对情绪调节神经回路的稳定功能至关重要。促炎细胞因子的持续增加可破坏兴奋性和抑制性神经传递的平衡。IL-1β可能通过干扰钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）等关键突触信号分子损害NMDA受体依赖性LTP，而TNF-α则可通过促进α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体的膜插入和表面表达增强谷氨酸能神经传递。另一重要机制涉及炎症诱导的色氨酸代谢改变。在炎症条件下，IFN-γ、TNF-α和IL-6等细胞因子可诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO），将色氨酸代谢转向犬尿氨酸通路。犬尿氨酸可进入大脑进一步代谢产生喹啉酸（quinolinic acid, QUIN），一种强效NMDA受体激动剂。小胶质细胞是CNS中神经炎症反应的主要效应细胞。持续的炎症刺激可使小胶质细胞从稳态转向促炎表型，以NO、ROS、TNF-α、IL-1β和IL-6产生增加为特征。活化的小胶质细胞还可通过补体依赖性机制促进过度突触清除。海马、前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）和杏仁核是情绪调节的关键脑区，这些炎症相关通路在此汇聚。慢性炎症可通过破坏神经发生和突触可塑性损害海马结构和功能。同时，杏仁核对负性情绪刺激的反应性增加以及PFC树突复杂性和认知控制的降低可能进一步损害情绪调节。
**神经内分泌通路：肠道源性炎症通过HPA轴功能障碍影响双相障碍**
HPA轴是肠–脑轴的关键组成部分，是参与应激反应调节的核心神经内分泌系统。HPA轴失调是BD中常见报道的生物学异常。HPA轴紊乱不仅与急性情绪发作有关，还与疾病慢性化、认知衰退和复发风险增加密切相关。在肠道菌群失调的背景下，LPS和促炎细胞因子的长期增加可直接激活下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVN）中产生促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）的神经元。TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子已被证明可穿越或影响BBB，并通过触发NF-κB和信号转导及转录激活因子3（STAT3）等信号通路增加CRH的产生。同时，肠道炎症信号可直接通过传入迷走神经纤维传递至脑干的孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS），进而激活下丘脑应激反应区域。临床研究一致显示，与健康对照相比，BD患者血浆皮质醇水平显著升高、24小时尿游离皮质醇排泄增加且地塞米松抑制试验异常率更高，均指向HPA轴持续高反应性。在慢性炎症过程中，尽管皮质醇水平持续升高，糖皮质激素的抗炎效应却逐渐减弱，这一过程被称为糖皮质激素抵抗。促炎细胞因子可通过触发NF-κB和p38-MAPK信号通路，降低糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）表达并损害GR核转位，从而破坏皮质醇介导的负反馈调控。此外，与氧化应激和炎症相关的表观遗传改变可能改变GR基因NR3C1启动子区域的甲基化状态，进一步降低GR敏感性。持续高水平的糖皮质激素不仅扰乱神经内分泌平衡，还直接阻碍神经可塑性。皮质醇抑制海马齿状回神经干细胞的增殖潜能、降低BDNF生成，并下调谷氨酸转运体1（GLT-1）的表达，导致细胞外谷氨酸积累和兴奋性毒性神经元损伤。
**微生物代谢产物–神经递质通路：肠道微生物群调控情绪回路的重要方式**
肠道微生物群除炎症和神经内分泌通路外，还可通过调控神经递质及其前体的产生、代谢和通讯直接影响CNS功能。肠道微生物群对色氨酸的代谢命运具有显著影响，色氨酸是5-羟色胺（5-HT）合成的唯一前体。在肠道菌群失调和慢性炎症中，IDO和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）活性显著升高，导致色氨酸优先转向犬尿氨酸代谢，从而减少5-HT合成的底物可用性。SCFA是膳食纤维发酵产生的重要微生物代谢产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。丁酸是参与肠–脑轴稳态调节的重要微生物代谢产物。SCFA除维持肠道和血脑屏障完整性外，还可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）调节参与神经可塑性的基因表达，从而可能减轻过度小胶质细胞激活并支持BDNF表达。因此，SCFA缺乏可能通过多种途径促进BD的发病，包括增加神经炎症、降低神经可塑性和损害BBB功能。除5-HT代谢外，肠道微生物群还影响包括谷氨酸、乙酰胆碱、多巴胺（dopamine, DA）和γ-氨基丁酸（GABA）在内的多种其他神经递质系统。乳杆菌属和双歧杆菌属物种表达谷氨酸脱羧酶（glutamate decarboxylase, GAD），该酶催化谷氨酸转化为GABA。越来越多的证据表明，BD患者存在DA代谢异常、谷氨酸/GABA比值失衡以及GABA产生菌群减少，这些变化与情绪不稳定和认知障碍相关。
**临床影响：对双相障碍进展的可能效应**
预防性药物治疗仍然是双相障碍管理的基石。心境稳定剂，特别是锂盐和丙戊酸盐，以及某些非典型抗精神病药，被推荐用于复发性情绪发作患者的长期复发预防。这在癌症背景下尤为重要，因为化疗和相关应激因素可能破坏情绪稳定并增加复发易感性。值得注意的是，BD所定义的慢性神经炎症状态与化疗带来的肠道微生物群–炎症重塑之间存在显著的分子重叠。化疗增加的炎症负荷可能破坏临床稳定或缓解期患者的神经免疫平衡，导致情绪波动、认知恶化和治疗依从性下降。
**持续炎症可能增加治疗抵抗并降低心境稳定剂的有效性**
治疗抵抗是BD长期不良结局的主要因素之一。精神神经免疫学的最新进展表明，持续性炎症可能是与心境稳定治疗反应降低相关的生物学因素。BD患者循环IL-6、TNF-α、IL-1β和CRP水平持续升高。这些炎症生物标志物的较高水平与较差的治疗结局、更频繁的复发和更快的疾病进展反复关联。在药代动力学方面，炎症可通过抑制细胞色素P450（CYP450）酶活性改变药物代谢。促炎细胞因子尤其是IL-6已被证明可下调CYP3A4、CYP2C19和CYP1A2的表达，影响精神科药物的清除。此外，TNF-α等炎症介质可改变BBB转运体的表达和活性，可能影响治疗药物进入CNS。更重要的是，慢性炎症直接抵消心境稳定剂发挥治疗效益所需的神经保护机制。锂盐、丙戊酸盐和拉莫三嗪的治疗效果至少部分归因于抑制糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）、增强BDNF表达和恢复突触可塑性。然而，持续的炎症激活通过促进NF-κB和GSK-3β信号、抑制BDNF产生和增加犬尿氨酸通路代谢，减弱药物诱导的神经可塑性恢复。
**协同神经炎症效应可能加速认知衰退**
认知障碍越来越被认为是BD的重要长期特征。患者在缓解期仍常表现出执行功能、工作记忆、注意力和处理速度的慢性异常。化疗诱导的认知障碍（chemotherapy-induced cognitive impairment, CICI），常被称为"化疗脑"，是癌症幸存者最常见的神经精神副作用之一。尽管病因不同，CICI和BD共享若干重叠的神经生物学特征。首先，化疗诱导的全身性炎症激活小胶质细胞，增加促炎细胞因子产生。由于BD患者已有小胶质细胞过度激活的倾向，化疗相关和疾病相关炎症过程的汇合可能协同加剧中枢神经炎症。其次，氧化应激增加和线粒体功能障碍与化疗和BD均相关，损害脑能量代谢。海马和PFC等高代谢需求脑区似乎对这些病理损伤特别敏感。此外，两种疾病均以海马神经发生减少和BDNF产生减少为特征，导致神经可塑性的持久缺陷。两种疾病共享谷氨酸介导的兴奋性毒性和犬尿氨酸通路失调，这些与认知障碍密切相关。
**情绪恶化可能损害肿瘤学结局并降低治疗依从性**
化疗诱导的肠道微生物群–炎症轴改变可能通过扰乱情绪对治疗行为产生负面影响，从而影响癌症治疗成功。心境状态是影响治疗依从性的主要因素之一，既往研究反复显示精神疾病患者可能比普通人群治疗依从性更差。躁狂发作常导致自知力受损、冲动性增加和治疗拒绝，而抑郁发作则以绝望感、治疗动机降低和自我管理能力受限为特征。因此，恶化的情绪症状可直接损害抗癌治疗方案的依从性。此外，持续的全身性炎症可能直接影响肿瘤生物学。TNF-α和IL-6等促炎细胞因子促进血管生成、肿瘤细胞迁移和免疫逃逸。此外，持续应激诱导的HPA轴慢性激活可能抑制抗癌免疫反应。
**靶向肠道微生物群–炎症轴的治疗策略：双相障碍辅助治疗的新视角**
**益生菌与合生元：恢复肠道微生物稳态与炎症平衡**
目前研究最多的微生物群靶向疗法是益生菌和合生元。其治疗效果主要通过抑制炎症反应、恢复肠道屏障功能和调节肠道微生物组成来介导。近年来多项随机对照试验评估了其在BD及相关情绪障碍患者中的有效性。2023年的一项临床试验发现，基于特定双歧杆菌的制剂补充可显著改善双相I型障碍抑郁发作患者的抑郁症状评分，同时基本修复肠道微生物群平衡。此外，在一项较大规模的双盲随机安慰剂对照试验中，多菌种益生菌制剂显著降低了肠道通透性生物标志物（如zonulin）和多种炎症相关指标，尽管核心精神症状未显著改善。这些结果提示益生菌的主要治疗优势可能在于生物学疾病调节而非直接临床缓解。动物研究的机制数据进一步支持这些临床观察。乳杆菌和双歧杆菌物种在多种应激诱导的动物模型中通过促进SCFA合成、抑制NF-κB信号和减轻小胶质细胞激活来减少冲动和抑郁样行为。总体而言，BD中益生菌补充的有益效应似乎主要通过减少外周炎症负荷（包括降低循环IL-6和TNF-α）、通过紧密连接蛋白恢复肠道屏障完整性以及调节神经递质前体代谢（特别是GABA和5-HT生物合成相关）来介导。
**粪菌移植：恢复肠道微生物生态系统的潜在策略**
与主要局部调节肠道微生物群的益生菌相比，粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）被认为是重建肠道微生物群落更为全面的方法。初步临床数据显示FMT可减轻BD患者的焦虑、胃肠道问题和抑郁症状，但总体证据仍然有限且临床研究仍处于早期阶段。近期一项双盲随机对照试验显示，辅助FMT联合标准药物治疗可降低抑郁症状评分、改善肠道屏障功能标志物并显著增加肠道微生物多样性。其治疗机制可能涉及恢复普拉梭菌等丁酸产生菌、减少LPS产生微生物、重建SCFA代谢网络、调节迷走神经传入信号以及减弱外周炎症–中枢免疫激活轴。然而，FMT在精神疾病治疗中的广泛应用目前面临若干重大障碍，包括缺乏统一的供体筛选标准、长期安全性不明确、治疗反应的显著个体间差异以及精神症状减少幅度相对较小。
**饮食干预：通过代谢底物调节肠道微生物群**
饮食是影响肠道微生物群组成和功能的最重要环境因素之一。在数周至数月内，不同的饮食模式可显著改变炎症状态和微生物群组成。在地中海饮食、高纤维饮食、低精制糖饮食和抗炎饮食模式中，抗炎饮食模式在精神疾病研究中受到最多关注。这些饮食策略的共同点包括增加膳食纤维摄入以促进SCFA（尤其是丁酸）的产生，以及减少促炎脂质和精制碳水化合物的摄入，从而降低代谢性内毒素血症、强化肠道屏障并限制LPS全身易位。系统综述显示，饮食干预可显著增加肠道微生物α多样性，并在多项试验中改善抑郁症状的严重程度。SCFA作为重要的微生物代谢产物，还通过抑制HDAC活性维持神经元稳态，从而增加BDNF表达并维持小胶质细胞稳态。动物研究的实验数据进一步支持这些发现：高纤维饮食可改善海马神经发生并减轻应激诱导的行为异常，而高脂饮食则导致肠道菌群失调、促进小胶质细胞激活并增加焦虑样行为。因此，饮食干预在BD中的治疗潜力可能源于其减少慢性低度炎症、改善传统药物治疗反应性以及可持续促进有益微生物代谢的能力。
**总结与结论**
来自神经免疫学、心理肿瘤学和肠道微生物组领域的不断增长的研究表明，肠道微生物群的功能超出了维持胃肠道稳态的范畴。肠道微生物组通过复杂的微生物群–肠–脑轴影响宿主免疫调节、神经递质代谢、神经内分泌功能和情绪加工。BD是一种复杂的、以交织的神经学、免疫学和代谢紊乱为特征的精神疾病。在这些因素中，持续性低度炎症和肠道菌群失调越来越被认为是神经进展和情绪复发的潜在因素。本综述表明，基于现有证据，化疗诱导的肠道微生物群–炎症轴重塑可能代表影响BD临床进程的一个环境因素。化疗诱导的肠道微生物环境和上皮完整性破坏可能导致微生物多样性减少、肠道屏障功能受损和黏膜免疫反应改变。这些变化的结果是SCFA生成减少、胆汁酸代谢紊乱、色氨酸代谢转向犬尿氨酸通路以及T细胞免疫稳态破坏。综合来看，这些改变促进LPS易位和全身炎症反应的出现。通过全身循环、迷走神经传入通路和免疫细胞运输，由此产生的炎症介质、微生物代谢产物和神经内分泌信号可能随后影响CNS，潜在促进神经炎症信号传导、小胶质细胞激活、HPA轴失调和神经递质失衡。从临床角度看，化疗诱导的微生物群–炎症失调可能与抗癌治疗依从性较差、认知衰退、心境稳定治疗有效性降低以及情绪发作复发风险增加相关。重要的是，靶向肠道微生物群–炎症轴的方法可能代表未来精准医学研究的一个潜在方向。益生菌、益生元、合生元、FMT、饮食调节和抗炎药物等策略可调节微生物组成和炎症活动，尽管当前证据主要来自临床前研究和小型临床试验。现有数据总体上支持化疗诱导的肠道菌群失调和炎症重塑不应被视为抗癌治疗的单纯胃肠道副作用，相反，这些改变可能通过微生物群–肠–脑轴影响与BD相关的神经生物学过程并潜在促使其临床进展。这一概念得到生物学上合理且日益一致的机制框架的支持，但其转化相关性仍有待通过前瞻性机制研究和长期临床研究来确立。
