多组学人工智能模型在低级别胶质瘤预后预测与免疫治疗敏感性评估中的应用

《Molecular Therapy Oncology》：Precision medicine meets artificial intelligence: A new prognostic model for lower-grade glioma

　　

正文

低级别胶质瘤（LGGs）是一组异质性原发脑肿瘤。它们的临床结局差异极大，这构成了精确预后预测和个性化治疗选择的重大挑战。尽管手术切除、放射治疗和化学治疗取得了进展，LGG患者仍面临高发病率和死亡率。免疫治疗的效果仍然难以预测。在上一期《分子疗法肿瘤学》杂志中，Jian及其同事的研究填补了这一空白，他们开发了一个人工智能模型（AIM），将多组学数据与先进的机器学习算法相结合，用于预测LGG患者的预后和免疫治疗敏感性。这种综合方法在五个独立队列中结合了10种聚类算法和117种机器学习组合。这标志着神经肿瘤学和精准医学领域的一大进步。

长期以来，LGG的异质性被认为是有效治疗的重大障碍。传统的组织病理学分级往往无法捕捉临床结局背后的分子多样性，这可能导致对患者过度治疗或治疗不足。分子谱分析的最近进展揭示了胶质瘤不同的遗传和表观遗传亚型。然而，大多数预后模型依赖于单一数据类型，如mRNA表达、DNA甲基化和基因突变，这限制了其预测能力和普适性。^,,, 机器学习在多组学整合中的应用是癌症预后预测的范式转变，它有望捕捉驱动肿瘤行为和治疗反应的基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组变化之间的复杂相互作用。

作者展示了一条复杂的分析流程。该流程最初识别出两种预后癌症亚型（CS1和CS2），通过多组学共识聚类（图1）整合了442个TCGA样本的mRNA、lncRNA、甲基化和突变数据。这些亚型在生存结局上表现出显著差异。CS1与良好预后相关，而CS2与不良结局和免疫细胞浸润增加相关。作者通过多个队列的单因素Cox回归分析筛选了46个枢纽基因。他们采用了一种组合方法，将10种机器学习算法组合成117种不同的组合。基于梯度提升机（GBM）的AIM获得了最高的平均C指数0.762。与先前发表的10种LGG特征相比，其表现更为优越。预测准确性在包括CGGA和Rembrandt数据集在内的四个外部验证队列中得以维持。

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图1 多组学人工智能模型开发流程概述

从临床角度来看，AIM为患者分层提供了见解（表1）。低AIM组患者表现出更好的预后和更高的免疫治疗敏感性，其特征是较低肿瘤免疫功能障碍和排除（TIDE）评分。此外，免疫抑制细胞的浸润减少，包括M2巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）。另一方面，高AIM患者对免疫治疗的反应不佳，因此他们可以从替代治疗策略中获益。值得注意的是，作者通过计算药物敏感性筛选并辅以分子对接研究，识别出蛋白酶体抑制剂MG-132作为高AIM患者的有前景的治疗候选药物。分子对接揭示了MG-132与枢纽基因CSDC2之间的稳定结合（结合能为?6.3 kcal/mol）。体外验证证实，CSDC2敲低显著减少了LGG细胞的增殖、迁移和侵袭。而MG-132处理则诱导了细胞凋亡并抑制了细胞生长。上述研究为计算预测的临床相关性提供了实验证据。

临床参数	低AIM组	高AIM组	关键含义
预后	更好的总生存期（良好）	较差的总生存期（不良）	AIM有效分层生存风险
肿瘤分级	更多II级	更多III级	AIM越高与疾病进展程度相关
IDH状态	IDH突变富集	IDH野生型富集	AIM反映分子驱动状态
1p19q状态	共同缺失富集	非共同缺失富集	AIM与关键细胞遗传学标志物一致
免疫治疗敏感性	高（TIDE低）	低（TIDE高）	AIM预测免疫检查点抑制剂反应
免疫抑制细胞	M2巨噬细胞、CAFs低	M2巨噬细胞、CAFs高	AIM反映肿瘤微环境组成
推荐治疗	免疫治疗	MG-132（蛋白酶体抑制剂）	AIM指导个性化治疗
枢纽基因验证	CSDC2低	CSDC2高（促癌）	CSDC2敲低减少增殖、迁移和侵袭

表1

AIM的临床应用

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本研究为未来调查提出了重要问题。首先，AIM是否可以进一步完善，纳入蛋白质组学、代谢组学或其他数据类型以提高预测准确性？其次，该模型在前瞻性临床试验中是否仍能保持其预测能力，并能否在实时临床环境中指导治疗决策？第三，已鉴定的枢纽基因与观察到的免疫抑制肿瘤微环境之间的机制关系是什么？CSDC2在Cox回归分析中表现为保护性预后因素，而在功能验证中却表现出促癌活性的这一矛盾发现值得深入调查。第四，MG-132或相关蛋白酶体抑制剂能否转化为针对高AIM LGG患者的临床试验，以及何种联合策略能增强其疗效？

Jian等人的研究突显了在肿瘤学中整合多组学数据与人工智能的潜力。开发外部验证的预后模型是迈向精准医学的关键一步，超越了"一刀切"的方法，实现个体化治疗。机器学习方法仍在不断发展，多组学数据集也在持续扩展。因此，类似的方法可能会发展并同样应用于其他癌症类型，这将彻底改变我们预测结局和选择治疗的方式。计算建模与实验验证的结合（包括体外功能研究和分子对接）为转化生物信息学研究提供了一个模型，能够弥合大数据与临床床旁应用之间的鸿沟。尽管经过标准治疗，LGG患者的临床结局仍存在高度变异性。对于这些患者，AIM为更准确的预后和更有效的个性化治疗带来了希望。

作者贡献

M.A.H.和H.M.A.共同参与了本评论的概念设计、构思和可视化。两位作者均参与了初稿撰写、审稿和稿件编辑。H.M.A.负责项目管理和监督。

利益声明

作者声明无利益冲突。