《Leukemia & Lymphoma》：Adverse events, quality of life, and work impairment in patients with chronic myeloid leukemia (CML)—a survey of first- and second-line tyrosine kinase inhibitor (TKI) intolerance in the US
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酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）可改善慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者的生存，但可能引起不良事件（adverse events, AEs），进而损害生活质量
酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）可改善慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者的生存，但可能引起不良事件（adverse events, AEs），进而损害生活质量（quality of life, QoL）。在美国（United States, US）接受一线或二线TKI治疗的CML成人患者完成了经过验证的量表，以评估AEs（患者报告结局版不良事件通用术语标准，PRO-CTCAE）、QoL（患者报告结局测量信息系统整体生理健康[Global Physical Health, GPH]和整体心理健康[Global Mental Health, GMH]）以及工作生产力与活动损害（工作生产力与活动损害量表：特定健康问题版，WPAI:SHP）。在271名参与者中，76.4%经历了至少1种AE（中位数为3种[范围为0–14]），最常见的是疲劳（fatigue）（53.9%）、疼痛（pain）（44.3%）和胃肠道症状（gastrointestinal symptoms）（36.9%）。平均（标准差，SD）GPH和GMH T分数分别为42.6（7.0）和44.4（7.7），均低于一般人群平均值（50）。平均（SD）活动损害为37.3%（24.6）。慢性AEs与更差的GPH/GMH T分数和活动损害相关（p?**论文解读**
**一、研究背景与现存问题**
慢性髓系白血病慢性期（chronic myeloid leukemia in chronic phase, CML-CP）的治疗格局自2001年以来发生了根本性变化，多种酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）相继获批上市。这些药物通过直接靶向BCR::ABL1的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）结合位点发挥抗肿瘤作用，包括第一代（1G）TKI伊马替尼（imatinib）、第二代（2G）TKIs达沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib）和博舒替尼（bosutinib），以及第三代（3G）TKI普纳替尼（ponatinib）。尽管ATP竞争性TKIs延长了总体生存期，但耐药和不耐受仍是一线（first-line, 1L）和二线（second-line, 2L）TKI治疗中的临床挑战，可能导致CML-CP进展为加速期或急变期，而更晚期的疾病与更差的临床结局相关。
非血液学TKI不耐受可能源于不良事件（adverse events, AEs），即使AEs级别较低，也可能使患者难以坚持治疗；反复或累积的AEs可能进一步使管理复杂化。TKI相关AEs可导致依从性降低、剂量调整或治疗方案变更，进而可能损害疾病控制。此外，TKI不耐受还可能对健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）产生负面影响，鉴于大多数患者需要接受无限期治疗，在选择TKI时这一因素至关重要。
在此背景下，深入理解患者在真实世界临床实践中接受TKI治疗的生活体验尤为关键。然而，目前在美国（United States, US）CML患者中，有关TKI相关AEs与QoL及工作生产力之间关系的证据十分有限。因此，研究人员开展了本项名为“CML患者对一线或二线TKI不耐受的人文负担调查”（CML Survey on Humanistic Burden of Intolerance to First or Second TKIs），旨在评估美国成年CML患者在接受1L或2L TKI治疗时的患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs），包括TKI相关AEs、健康相关QoL以及工作生产力与活动损害，并评估特定TKI相关AEs与健康相关QoL之间的关联。
**二、主要关键技术方法**
本研究为一项横断面在线调查，数据来源于美国CML患者。参与者由已建立的调查供应商Ipsos及其招募合作伙伴通过现有患者小组和特别方法（包括医生转介、患者协会和社交媒体推广）招募。数据收集时间为2024年6月至12月。该研究获Pearl独立伦理审查委员会（IRB）依据45 CFR § 46.104(d)(2)豁免审查。纳入标准基于自我报告信息：年龄≥18岁的成年人，正在接受1L或2L ATP竞争性TKI治疗（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼或仅限2L的普纳替尼），入组时服药至少3个月，CML-CP确诊，所有CML治疗均在干预性临床试验之外接受，除CML治疗外无其他活动性癌症治疗，未接受造血干细胞移植。阿西米尼（asciminib）因研究启动时尚未获批用于早期治疗而被排除。
TKI相关AEs采用PRO-CTCAE（患者报告结局版不良事件通用术语标准，1.0版，英文）评估过去7天内的18种AEs，涵盖频率、严重程度、干扰程度和/或存在/缺失。健康相关QoL采用PROMIS-GH-10（患者报告结局测量信息系统整体健康量表，1.2版，英文）评估，计算GPH（整体生理健康）和GMH（整体心理健康）T分数。工作生产力与活动损害采用WPAI:SHP（工作生产力与活动损害量表：特定健康问题版，2.0版，CPV，英文）评估缺勤率（absenteeism）、出勤率降低（presenteeism）、总体工作损害和活动损害。广义线性模型（log-link函数）用于分析健康相关QoL指标（GPH、GMH和活动损害）与（1）AE存在性及慢性程度，以及（2）AE类型之间的关联，模型校正了年龄、性别、种族和CML相关护理机构类型（学术性或社区性）。统计软件使用SAS Enterprise Guide 7.1版。
**三、主要研究结果**
**（1）基线特征**
共271名接受ATP竞争性TKI治疗的CML-CP参与者完成了调查。中位年龄46.0岁（范围18.0–82.0），59.4%为女性；80.4%为白人，15.9%为黑人或非裔美国人。参与者分布在美国所有地区。约52.0%在职，其余为失业（17.7%）、退休（17.3%）、残疾（7.4%）或其他（5.6%）。私人保险为主要保险类型（62.4%），其次是Medicare（联邦医疗保险）（27.7%）和Medicaid（医疗补助）（8.1%）。在治疗线数方面，59.8%接受1L治疗，40.2%接受2L治疗。54.2%在社区机构接受CML相关护理，41.0%在学术机构。大多数参与者正在接受2G TKI治疗（62.7%），其次为1G TKI（34.3%）或3G TKI（3.0%）。超过半数（53.9%）使用当前TKI治疗1年或以上。
**（2）TKI相关AEs经历**
在调查前7天内，参与者报告的中位AE数为3种（范围0–14），76.4%经历至少1种AE，大多数AEs为轻至中度。参与者报告的中位慢性AE数为1种（范围0–9），60.9%经历至少1种慢性AE。最常见的AEs类型为疲劳（53.9%）、疼痛（44.3%；关节痛、肌肉痛）和胃肠道症状（36.9%；便秘、腹泻、恶心、呕吐）。此外，27.7%报告认知AEs（注意力问题、记忆问题），25.8%报告心理健康AEs（焦虑、沮丧、悲伤），10.7%报告气短，9.6%报告心悸。
77.1%的参与者自开始当前TKI治疗以来报告了至少1个“低点（low point）”，定义为AEs对QoL影响最严重（最不愉快或最负面）的时间或时期。在报告低点的群体中，低点最常发生在治疗早期，55.0%发生在最初3个月内。近四分之一（22.5%）在调查前7天内经历了低点。
**（3）健康相关QoL**
参与者的平均（SD）PROMIS GPH T分数为42.6（7.0），GMH T分数为44.4（7.7），反映整体生理和心理健康均低于一般人群（平均[SD] T分数为50[10]）。超过半数参与者（57.9%）报告GPH处于一般至差水平（T分数<43），超过三分之一（37.3%）报告GMH处于一般至差水平（T分数<42）。在过去7天内报告低点的参与者中，GPH和GMH T分数显著更差（p?
**（4）工作生产力与活动损害**
WPAI:SHP结果显示，所有参与者中，CML所致平均（SD）活动损害百分比为37.3%（24.6）。超过半数参与者（53.5%）因CML发生了就业变化，包括从全职转为兼职（14.0%）、从全职转为失业（12.5%）、提前退休（10.3%）以及暂时停止工作或减少工作量（7.0%）。在在职参与者中，CML所致平均（SD）缺勤率为9.8%（20.3）。在过去7天内工作的在职参与者中，80.0%报告CML所致总体工作损害，平均（SD）工作生产力损失百分比为32.7%（26.4），出勤率降低百分比为29.0%（24.3%）。过去7天内报告低点的参与者在所有WPAI:SHP指标上均显著差于无低点者（p?
**（5）TKI相关AEs与健康相关QoL的关联**
广义线性回归模型显示，调查前7天内经历至少1种AE的参与者，其平均GPH T分数比无AE者低6%（p?
**四、讨论总结与研究结论**
本研究是首批基于在线调查的研究之一，系统展示了美国成年CML患者中TKI治疗相关AEs所导致的实质性人文负担，并直接评估了AEs的存在性、慢性程度和类型与生理健康、心理健康、工作生产力及活动之间的关联。研究参与者普遍经历了TKI相关AEs，这些AEs多为慢性、轻至中度，其生理和心理健康T分数均低于美国一般人群，表明其健康和健康相关QoL差于普通美国成年人。此外，大多数参与者曾因CML调整就业状态，大多数在职者报告了显著的工作生产力损失。
回归模型进一步证实，AEs的存在与更差的生理健康、工作生产力和活动损害显著相关；慢性AE数量与更差的QoL相关，对身心健康和活动均产生负面影响。值得注意的是，疲劳是唯一同时与生理健康、心理健康和日常活动恶化显著相关的AE。超过四分之三的参与者在当前TKI治疗期间经历了“低点”，尤其在治疗前6个月内最为常见；调查前一周有低点的参与者各方面均更差，提示总体队列的人文负担可能被低估。
本研究的PROMIS-GH-10结果与既往文献一致，即CML患者身心健康相关QoL低于人群基准。观察到的T分数差异（5.6–7.4分）超过了PROMIS指标的最小重要差异（通常为2–6 T分数点），表明CML参与者身心健康具有临床意义的下降。本研究首次在美国提供了CML和TKI相关AEs对工作生产力与活动损害影响的真实世界证据：平均超过三分之一的日常活动受到损害，超过半数参与者因CML改变就业状态，五分之四在职者存在一定程度的工作损害，这些发现揭示了CML在美国超越临床结局的重大社会负担。
研究局限性包括：AEs和QoL评估局限于调查完成时的7天回忆期；可能存在健康志愿者偏倚导致对真实总体负担的估计偏保守；阿西米尼（一种通过特异性靶向BCR::ABL的ABL豆蔻酰口袋（STAMP）发挥作用的机制独特的新型TKI）未被纳入；临床数据未经医疗专业人员核实；结果可能不完全适用于刚开始TKI治疗的患者。
**研究结论翻译：** 本调查研究展示了在真实世界美国临床实践中，CML参与者经历的TKI相关AEs所造成的人文负担。在早期治疗（即1L和2L）中，大多数参与者经历了多种轻至中度慢性AEs，这些AEs对身心健康领域的QoL以及就业产生了负面影响。在继续工作的参与者中，大多数人报告了因CML导致的工作生产力受损或就业变化。在调查前7天内经历低点的参与者中，QoL和工作生产力更差，表明总体样本中估计的人文负担可能偏保守。慢性AEs和疲劳均与更差的QoL相关，包括生理健康、心理健康和日常活动受损。作为CML管理的一部分，监测健康相关QoL并制定旨在减轻TKI相关毒性的干预措施以及使用耐受性更优的治疗方案，对于保护CML患者的QoL和工作生产力十分必要。
