《Developmental Review》：Executive functions in people with Down Syndrome across the lifespan: A systematic review and meta-analysis of longitudinal studies
唐氏综合征（Down Syndrome, DS）患者表现出执行功能（executive functions, EF）缺陷，然而其在整个生命周期中的发展特征仍未得到充分阐明。核心问题——EF是否在成年期持续改善、达到峰值或进入平台期，以及衰退何时开始——由于样本量小、异质性高且大多为横断面研究而难以回答。阐明这一过程对于理解EF在非典型神经生物学约束下如何发展至关重要。研究人员开展了首个针对DS纵向EF数据的元分析，综合了30项研究，涵盖1567名年龄在4至64岁之间的个体，以检验平均水平变化和排序稳定性。效应量以每年标准化均数变化（Cohen's d）和工作记忆/短时记忆（working memory/short-term memory, WM/STM）、抑制、灵活性和高阶EF的重测相关性计算。结果显示EF轨迹呈非线性，儿童期显著增长（dyear = 0.155，95% CI[0.085;0.225]），衰退始于第四个十年（dyear = ?0.072，95% CI[?0.116;-0.029]）。青春晚期和成年早中期的效应较小且未达到统计学显著。这些发现与DS中非典型额叶成熟和早发性神经退行性变相一致，并提示早期神经发育差异对塑造整个生命周期的EF轨迹具有约束作用。排序稳定性较高（r = 0.65–0.79），表明个体在一段时间内保持了相对位置，指向EF轮廓的早期固化。然而，缺乏DS特异性任务构成关键问题，52%的测量工具出现地板效应，48%出现天花板效应。该研究首次提供了DS中EF发展的生命周期模型，量化了变化幅度，为干预措施建立了基准，并强调了未来研究的概念与方法学优先事项。
**引言**
**唐氏综合征中的执行功能**
EF包括一系列以目标为导向的日常行为所需的高阶认知过程。传统上与 prefrontal cortex 相关，现已认为 EF 依赖于更广泛的皮层和皮层下网络。关于 EF 是单一统一能力还是一组不同但相关的功能，目前仍存在争论。当前模型支持"统一性与多样性"观点，其中核心 EF 领域——通常定义为工作记忆（working memory, WM）、认知灵活性和抑制——被认为是不同但相互关联的，并支持推理或计划等更高层次的加工过程。在典型发育（typically developing, TD）个体中，EF 通常通过表现性测量进行评估，如广度、Stroop、塔式或卡片分类任务。然而，对于 DS 个体来说，其中许多任务难度过高，经常导致地板效应。因此，研究人员不得不依赖简化版本的测试（通常未经适当的心理测量学评估）或基于信息提供者的评定量表。只有极少数任务是为该人群专门开发的。
尽管存在测量挑战，但一致的研究结果仍然出现：与实足年龄匹配的 TD 同龄人相比，DS 个体通常表现出较低的 EF 表现。更关键的是，EF 困难往往超出仅根据整体智力障碍所预测的水平，这通过与心理年龄匹配的 TD 个体或其他智力障碍（ID）个体的比较得以证明。抑制、认知灵活性和 WM 是基于表现的任务和评定量表上最常被记录的弱点，其中 WM 表现为更明显的弱点，而抑制相对受损较轻。
**唐氏综合征执行功能的全生命周期研究**
尽管 DS 中 EF 弱点已知，但对其在整个生命周期中的发展轨迹知之甚少。大多数证据来自比较不同年龄组的横断面研究，结果不一致（例如，Loveall 等，2017；Lee 等，2015）。不一致性可能源于年龄范围、任务形式的不同，更源于横断面设计在研究发展方面的方法学局限。横断面研究依赖于个体间比较，因此不可避免地受到年龄以外的个体间差异的混淆。在 DS 研究中，这种比较尤其问题重重：首先，DS 个体间基线认知功能差异很大；其次，队列效应在 DS 中很明显，因为年轻一代受益于近几十年来医疗保健和教育的实质性进步。这可能导致相反的偏倚：在儿童期，发展增益可能被低估；在成年后期，年龄相关衰退可能被高估。
纵向研究通过随时间跟踪同一个人来缓解这些问题，这可以解释为什么它们通常比横断面研究揭示出更不明显的成年期认知衰退。更重要的是，纵向研究能够绘制非线性轨迹，包括增长、稳定和衰退期，以及其间的过渡阶段。在 DS 中，这些阶段的时间和进程仍不清楚，例如 EF 是否在青春期进入平台期，是否持续增长至成年期，或者衰退在成年后期何时发生以及程度如何。阐明这些阶段对于优化干预时机和准确评估偏离"典型"DS 轨迹的程度至关重要。鉴于 DS 中阿尔茨海默病（DSAD）导致的临床痴呆的终身风险接近 90%，平均发病年龄在 50 岁出头，这一点尤其重要。与 TD 类似，记忆和 EF 是最早衰退的领域之一。然而，只有少数研究在广泛的年龄范围内纵向考察了 DS 的认知发展，尽管人们认识到"发展本身的动态是理解发展障碍的关键"。少数聚焦 EF 的研究仅限于特定发展时期，通常基于小样本，且研究结果因研究设计（如评估波次数量、随访间隔和所用 EF 测量工具）的异质性而不一致。即使采用相同的测量工具，评分也可能不同。纵向设计也有固有的局限性，包括损耗和选择性存活，以及可能使变化估计产生偏差的练习效应。
**执行功能中的排序稳定性**
虽然群体层面的趋势提供了重要见解，但个体间变化速率可能存在差异。排序稳定性通常以重测相关性为操作化指标，反映个体在一段时间内在群体中保持其位置的程度。在 TD 中，认知稳定性通常在学龄前最低，约 20 岁时达到峰值，其后无下降。在 DS 中，认知的排序稳定性尚未被研究，尽管其具有关键意义。如果发现 EF 稳定性高，早期 EF 表现可作为后期 EF 及相关结果（如就业状况）的强预测指标，从而能够早期识别风险个体并进行更有针对性的干预。高稳定性也意味着群体层面的趋势可作为大多数个体轨迹的有效代理，从而增强临床试验中平均层面结果的可解释性。反之，如果稳定性低，早期 EF 对后期功能的预测力较弱，表明更大的发展可塑性，但也使预后判断和试验设计复杂化。重要的是，排序稳定性估计可能受到方法学因素的混淆，如间隔长度、测量信度和地板效应。
**本元分析**
总之，关于 DS 中 EF 发展的知识受到研究结果不一致、横断面数据占主导以及纵向证据零散的限制，这些纵向研究通常基于狭窄的年龄范围、小样本、异质性测量工具，且关注整体认知而非 EF。因此，关键方面仍未解决，包括 EF 轨迹在整个生命周期中的形态、EF 是否持续增长至成年早期、衰退的起始时间以及个体差异的稳定性。更广泛地说，研究 DS 中的 EF 发展提供了一个模型，用以理解认知过程在改变了的神经生物学约束下如何发展，以及这对于塑造 EF 轨迹的一般机制揭示了什么。DS 中共享的遗传病因显著减少了病因异质性，创造了一个独特模型来分离在普通人群中因多样遗传和环境途径而常被掩盖的发展机制。在此背景下，综合跨研究零散发现的元分析方法非常适合提供更可靠的证据图景。因此，本元分析通过（a）综合关于 EF 全生命周期平均层面变化的纵向证据和（b）量化随时间的排序稳定性来填补这些空白。具体而言，研究人员试图识别以增长、平台期或衰退为特征的发展时期，并在离散发展时期（童年期、青春晚期/成年初显期、中年期和老年期）内以及作为年龄的连续函数来量化这些变化的幅度。鉴于文献零散，目标是提供 DS 中 EF 发展的整合性概述，而非按狭窄年龄带或具体任务进行精细分析——这是理解该人群认知轨迹的必要第一步。与该目标一致，并反映 EF 的统一性方面，主要分析聚焦于整体 EF 复合指标。为捕捉 EF 多样性，研究人员在可能的情况下进行了额外的领域特异性分析。研究还纳入了评估痴呆个体的研究，因为 DSAD 是 AD 的遗传形式，也是晚年发展的关键方面。痴呆未被概念化为离散类别，而是作为连续的、年龄相关的疾病过程的一部分，年龄作为疾病进展的代理指标。基于文献，研究人员假设：（a）儿童期 EF 显著增长，成年早期增益较小，40 岁后出现显著衰退；（b）与 TD 相比排序稳定性更低，因为 DS 基线认知功能的异质性可能转化为变化速率的更大变异性，从而随时间改变相对排名。此外，AD 相关神经病理可能在不同时间点影响个体，这可能扰乱成年期的排名。研究人员检验了样本特征和任务特征的主效应，还包括研究特征（如研究波次数、间隔长度、损耗和研究质量）作为潜在调节变量。最后，研究人员回顾了原始研究中使用的神经心理学任务，对其频率、对地板和天花板效应的易感性以及对发展变化的敏感性进行了描述性总结。
**方法**
元分析遵循 Muka 等人（2019）的指南，并根据 PRISMA 2020 标准报告。数据、分析代码、PRISMA 清单、编码手册和补充材料可通过开放科学框架获取。元分析未进行预注册。纳入/排除标准、主要结局指标、调节变量、年龄组和分析框架均事先定义。异常值处理和具体建模选择在分析阶段做出。
**检索策略**
检索在 PSYCINFO、ERIC、Open Dissertations、PSYNDEX 和 PubMed 数据库中进行。纳入了同行评审文章和"灰色文献"（如学位论文）以减少发表偏倚。布尔检索结合了唐氏综合征、执行功能和认知发展三个构念，同时纳入常见同义词（如抑制、工作记忆、灵活性；衰老；PICO 框架）。检索于 2022 年 9 月结束，并于 2024 年 8 月更新。研究人员还筛选了相关系统综述，并联系了 DS 研究领域的三位专家。
**纳入标准**
纳入研究需满足以下标准：（a）至少有一个 DS 组，包括诊断为痴呆或轻度认知障碍（MCI）的个体；（b）采用纵向设计，定义为间隔≥6个月的重复评估；间隔更短的研究则合并各波次；（c）包含至少一项 EF 测量，基于表现的任务或基于信息提供者的评定量表，依据 Diamond（2013）模型：WM/STM、认知灵活性、抑制、高阶 EF 或整体 EF。与先前研究一致，纳入了 STM 任务，因为 WM 是 DS 中受损最严重的功能，这增加了即使是 STM 任务也可能已经涉及 WM 的可能性。此外，WM-STM 的区分被广泛争论且常被视为一个连续体。尽管如此，主要分析在排除 STM 后重复进行。（d）报告了足以计算平均水平变化效应量的数据（理想情况下包括年龄、EF 原始分数均值、标准差和样本量）。对于其他符合条件的研究，联系了研究作者以获取缺失的效应量信息。（e）以英文发表；（f）1990 年或之后发表。如果多篇出版物报告了同一队列相同 EF 测量的数据，则使用时间点最多的版本。
**排除标准**
研究在以下情况下被排除：（a）t1 时平均年龄<3 岁；（b）t1 时总样本量 N<10；（c）采用干预设计，除非对照组参与者未接受治疗或安慰剂；（d）纳入>30 岁成人但未包含自然比例的痴呆或 MCI 诊断成人。具体而言，排除了以下研究：（1）在痴呆诊断后移除参与者的研究；（2）仅包含痴呆个体的研究；（3）包含固定痴呆与非痴呆比率的研究；（4）仅包含非痴呆个体的研究。保留了在 t1 时仅包含健康个体但即使发展为痴呆也将其保留在研究中的研究。（e）样本年龄存在显著异质性，定义为 t1 时年龄标准差超过相应年龄带宽度的一半。进行敏感性分析以比较纳入和排除因标准 d) 和 e) 而排除的案例的结果。
**筛选与研究选择**
通过 Rayyan QCRI 软件检测重复文献并进行核对和移除。由一名研究人员对标题进行预筛选，随后由两名评审人员进行摘要筛选（91.66% 一致性）和全文筛选（一致性 81–91%）。两轮中的分歧由最后一位作者解决。研究人员联系了研究作者以获取缺失的效应量信息（联系 46 人；27 人回复；8 人提供了足够的补充数据）。
**编码**
编码遵循预先指定的编码手册，涉及提取研究特征和效应量数据。随机选择七项研究（占数据集的 23%）由两名编码者独立编码。跨数值和分类变量的平均组内相关系数 ICC[3,1] 为 0.86（95% CI [0.77, 0.96]），表明信度良好。其余研究由一人编码。当可用时，编码基于相关变量的子样本数据；否则，对数据进行聚合。
**效应量计算信息**
对于每个时间点，提取了：（1）样本量（N）；（2）时间点数（≥6个月间隔）；（3）时间点之间的间隔；（4）平均年龄和标准差（以年为单位）。如果年龄以范围报告，使用范围中点作为平均估计值。如果年龄标准差未提供，使用年龄范围/4 的标准公式；（5）EF 原始分数均值和标准差。如果原始分数缺失，则记录用于效应量计算的替代统计量（ANOVA F 统计量、t 值、变化分数）。每个 EF 任务在样本内计算一个效应量。如果任务有多个结局，选择报告最一致的结局。如果任务按不同条件分别报告，计算 N 加权平均值；（6）所有时间点的重测相关性（Pearson's r）。
**研究特征与潜在调节变量**
编码了以下变量：（1）发表年份；（2）出生队列，定义为首次数据收集年份减去 t1 时的平均年龄。若缺失，近似为发表年份减三年（发表延迟）减研究持续时间；（3）EF 领域；（4）任务模态（言语 vs 视觉）；（5）评估方法（基于表现 vs 评定量表）；（6）EF 测量的最小和最大可能分数；（7）女性比例（%）；（8）样本中患有痴呆或 MCI 的比例；（9）时间点之间的退出率（%）；（10）研究波次；（11）国家；（12）发表状态。
**年龄带构建**
依照先前的元分析，先验地将研究划分为四个约 15 年的年龄带：童年期（3–15 岁）、青春晚期/成年初显期（16–30 岁）、中年期（31–45 岁）和老年期（46+ 岁）。年龄带依据先前关于 DS 和 TD 认知发展的研究，同时平衡在相对稀疏的纵向文献下获得充分统计功效的需求。童年期年龄带依据 DS 儿童发展增益的证据。进一步细分为学龄前和学龄期本来可以提供信息，但现有数据不可行。上边界得到 DS 青春晚期发展转变的支持，以及 TD 中青春晚期 EF 稳定化的支持——在 10 至 15 岁持续增长后。老年期下边界（45+ 岁）的依据是 DS 中从 40 多岁起出现持续认知衰退和痴呆患病率增加。年龄带截止点是近似的发展标记。为解决这一问题，年龄还使用广义加性混合模型（GAMMs）进行连续建模。该模型能够捕捉可能被分类分组掩盖的发展模式。
研究根据时间点之间的年龄中点而非 t1 的年龄进行分类，因为这更准确地反映变化发生的发展时期。如果研究所跨越的年龄带超过一个，则将其划分到多个年龄带。为减少效应量之间的依赖性，在平均层面变化分析中仅使用年龄带内的最大间隔长度。这种方法确保每个样本在每个年龄带内对每个 EF 测量贡献一个独立的估计值。使用最大间隔也赋予真实发展变化更大权重，同时最小化测量误差、练习效应或日常变异性等短期波动的相对影响。
**偏倚风险与测量质量**
纳入研究的质量使用 NIH 质量评估工具的改编版本进行评价。两名编码者独立评定研究质量；分歧通过讨论解决。质量分数计算为"是"回答相对于"否"和"未报告"项目的比例，研究被评为差（<50%）、一般（50–69%）、良好（70–79%）或强（≥80%）。质量分数作为元分析中的调节变量进行探讨。鉴于 DS 中已知的测量挑战，研究还额外检查了潜在的地板和天花板效应。
**分析计划**
数据使用 R 软件进行分析，包括 metafor、clubSandwich 和 gamm4 包。主要分析分三步进行。首先，在预定义年龄带内估计平均层面变化和排序稳定性。其次，使用元回归模型检验潜在调节变量。第三，使用 GAMMs 建模生命周期轨迹。最后，对 EF 任务特征进行探索性分析，并估计地板和天花板效应。
**初步分析**
为评估异常值和有影响力的研究，应用了 metafor 包的 influence 函数，基于简单随机效应模型，并识别绝对学生化删除残差>1.96 的值为异常值。通过检查 Cook's Distance 确定这些异常值是否具有影响力，使用推荐阈值 4/k。排除了被标记为异常值且有影响力的案例，并进行了敏感性分析以比较排除和未排除这些案例的结果。为评估发表偏倚，通过视觉和 Egger 回归检验评估漏斗图不对称性。还打算将发表状态作为调节变量进行检验，但不可行，因为除两项研究外，其余均发表在同行评审期刊上。
**效应量计算**
与其它关于纵向研究的元分析一样，使用 Cohen's d 来量化平均层面变化。应用了单组、前测-后测效应量（原始分数度量）。d 表示在给定样本内测量 i 的 EF 平均层面变化的效应量，由时间点 t 和 t-1 的 EF 分数的均值和标准差计算得出。对于较低分数表示较好表现的任务，对变化分数进行反向编码，使得较高的 d 值反映改善。或者，从 ANOVA F 统计量计算 d，或将变化分数转换为原始分数度量。由于时间点之间的时间间隔在不同研究间各不相同，将 d 标准化为年度化变化：d
year = d / interval。应用标准 Cohen's d 指南，将 0.20 定义为小效应，0.50 为中等效应，0.80 为大效应。为量化排序稳定性，使用时间点之间的相关系数 r 作为效应量。对于元分析计算，将 r 转换为 Fisher's z 值以稳定方差。报告时，将 z 转换回 r。使用了所有可用研究波次的相关性，仅包括报告或估计的相关性。r<0.3 视为低，0.30 至 0.50 之间视为中等，r>0.50 视为高。
**依赖结构与稳健方差估计**
效应量之间的依赖性源于（a）研究内的多个测量波次；（b）研究内的多个子样本；以及（c）同一样本内不同 EF 任务。对于平均层面变化分析，仅使用年龄带内的最大间隔，因为这消除了依赖源（a），剩余（b）和（c）。对于排序稳定性，必须保留所有研究波次以分析间隔长度的差异，因此依赖源（a）-（c）仍然存在。为考虑这种依赖结构，使用具有小样本校正的稳健方差估计（RVE），以整体 EF 作为主要结局。仅在每个领域至少有五项研究可用时才进行 EF 领域特异性亚组分析。实施了一种新开发的 RVE 工作模型，结合了相关和层次依赖结构：相关层次效应模型（CHE）。该模型处理研究内相关的效应量估计值，同时适应层次聚类和真实效应的异质性。将子样本而非研究定义为聚类单元以避免过拟合。AIC 值支持这一更简单的模型。因此，任何研究层面的变异性都被吸收到子样本层面。相应地，对平均层面变化分析应用了三层元分析结构：第 1 层代表每个效应量的抽样方差；第 2 层捕捉同一样本内不同 EF 任务的多个效应量之间的真实异质性，包括该样本内的相关估计值；第 3 层反映不同子样本之间的变异性。对于排序稳定性分析，添加了波次层面标识符，建模效应量（第 1 层）嵌套在波次内（第 2 层），波次嵌套在样本内（第 3 层和第 4 层）。纳入间隔长度作为中心化调节变量以估计 1 年稳定性。假设子样本内依赖效应量之间的相关性为 ρ=0.4，并进行了不同 ρ 值的敏感性分析。
**异质性与调节变量分析**
为检验效应量的变异性是否超过仅由抽样误差所预期的程度，使用了 Q 检验和 I2统计量。使用元回归模型分别分析每个调节变量。为最大化统计功效，调节变量分析首先跨聚合年龄带运行。对于平均层面变化，简单合并年龄带会导致某些样本以多个研究波次表示。在这些情况下，使用整个研究的最长间隔。这一问题在排序稳定性分析中未出现，所有研究波次均被纳入。在年龄带内重复了调节变量分析。
**广义加性混合模型**
为捕捉 EF 轨迹的总体形态，以年龄作为连续预测变量拟合 GAMMs。GAMMs 使用惩罚薄板回归样条以数据驱动的方式估计结局（年度化平均层面变化）与预测变量（年龄）之间的关联，而不预设形状。效应量按方差的倒数加权，随机效应结构匹配 CHE 模型；然而，GAMMs 无法考虑效应量估计值之间的相关性。检验了年龄平滑项的估计有效自由度（edf），其中 edf=1、2 和 3 分别表示近似线性、二次和三次趋势。edf 表征 d
year 如何随年龄变化，而非 EF 轨迹本身。因此，d
year 代表底层轨迹的一阶导数。
**执行功能任务特征与敏感性的探索性分析**
计算了 EF 任务类型和测试模态的百分比频率，每项任务在每项研究中仅计数一次。为评估发展敏感性，绘制了按 EF 任务类型加权的逆方差平均 d
year，重点关注具有显著平均层面变化的年龄带。随后使用加权绝对 d
year 值总结跨年龄带的敏感性。由于每种任务类型的效应量数量较少，未进行正式的统计比较。通过计算 t1 时平均分数与最低（地板）或最高（天花板）可能分数之间的距离来估计地板和天花板效应。该距离可作为偏度的估计，因为接近量表边界的均值意味着分数被压缩到分布末端。偏度<2 标记为地板或天花板效应。并非所有任务都能估计偏度（例如，语言流畅性任务通常没有最高分）。
**结果**
**文献检索**
文献检索发现了 4754 项潜在研究，2024 年更新后另加九项可能相关的研究。详见图 1 的 PRISMA 流程图。
**初步结果**
基于预定标准排除研究，并移除少量有影响力的异常值。敏感性分析显示，加入排除的研究不会改变整体结果模式或显著性模式。发表偏倚似乎较低。
**最终数据集**
纳入了 29 个独立队列（来自 30 项研究），包含 61 个独立子样本，发表于 1994 年至 2022 年间，共提供 213 个平均层面变化的效应量。每项研究的平均样本量为 N=52.23（SD=49.19，范围 11–185），每项研究平均有 1.62 个评估时间点。大多数研究在美国或英国进行。研究共包含 1567 名参与者，其中 1495 名属于独特样本。有 12 项研究还报告了 258 个排序稳定性的效应量。
**偏倚风险**
大多数研究被评为强（36%），一般和良好各占 30%，一项被评为差。最常见的缺点是未说明样本量理由、缺乏盲法评估、对损耗的处理或报告有限，以及由于排除严重受影响的个体或依赖完整案例分析而导致的样本代表性降低。
**执行功能在整个生命周期中的平均层面变化**
与假设一致，4–15 岁儿童观察到的平均层面变化最大，显示 EF 技能每年显著小幅增长（d
year = 0.155）。描述性上，青春晚期/成年初显期个体表现出较小的正趋势，而中年个体表现出轻微下降；然而，两者均未达到统计显著性。>45 岁的老年人表现出每年 EF 小幅但显著的下降。跨年龄带，效应量较小，年度化变化低于 d
year = 0.2。然而，重建的累积效应是显著的（4–15 岁累积 d=1.86，4–30 岁累积 d=2.31）。由于这些值是通过对不同研究和测量的年度标准化效应求和获得的，应将其解释为相应年龄期总体发展变化幅度的近似值，而非字面意义上的标准差增益或直接观察到的个体内轨迹。为探索目的，将儿童年龄带细分为早期（≤10 岁）和中期（11–15 岁）。两者均显示显著的年度增长，早期（d
year = 0.208）强于中期（d
year = 0.127）。鉴于 DSAD 的平均发病年龄，将老年组在 55 岁处细分。<55 岁者显示适度但显著的年度下降（d
year = ?0.056），而 ≥55 岁亚组显示更强的下降（d
year = ?0.145）。然而，由于每个亚组的样本数量有限，这些发现应谨慎解读。补充材料提供了额外结果，包括森林图、不同 ρ 值的敏感性分析以及排除 STM 任务的效应量估计，这些均未改变整体结果模式。然而，排除 STM 任务后，青春晚期/成年初显期的效应略微增大且具有统计显著性（d
year = 0.08）。领域特异性结果因样本量小应谨慎解读。在两个较年轻的年龄组中，WM/STM 有可靠估计值（儿童 d
year = 0.146，青春晚期/成年初显期 d
year = 0.002）。对于中年人，抑制显示描述性但非显著的增加，而其他领域表现显示衰退证据，但同样仅为统计上不显著的趋势。对于老年人，WM/STM 的下降最强（d
year = ?0.078），其次是认知灵活性的较小下降（d
year = ?0.060）。
**异质性与调节变量分析**
所有年龄带均观察到显著异质性（Q 统计量，所有 p<0.05），I2范围从 40% 到 84%。研究内变异性是异质性的主要来源，在儿童中达到最高水平（84%），而样本间变异性总体可忽略。换言之，研究内不同任务之间的结果往往比不同样本之间的结果差异更大。鉴于相当大的异质性，检验了潜在调节变量。检验了样本间（出生队列、性别、退出率、认知状态）和研究内调节变量（EF 领域、任务模态：言语 vs 视觉、评估方法：基于表现 vs 评定量表）。控制年龄的元回归结果显示无显著调节效应。年龄带特异性结果显示，在中年人中有显著主效应。
**广义加性混合模型**
拟合 GAMMs 以检验年龄与 d
year 之间的连续关联。模型揭示了显著的非线性关联（edf=4.179，F=19.36，p<0.001，R2=0.32），与年龄带分析中观察到的模式一致。效应量轨迹指示早期改善、中年平台期和晚年衰退的模式。通过跨年龄累积求和预测的平均层面年度变化，重建了底层 EF 轨迹。
**执行功能在整个生命周期中的排序稳定性**
表 5 呈现了按年龄带对 EF 的 1 年排序稳定性的合并元分析估计值。总体而言，排序稳定性较高（r=0.65 至 0.79），表明个体倾向于随时间保持其在 EF 中的相对位置。稳定性在青春晚期/成年初显期最高，在中年期最低，表明 EF 稳定性存在一些但较小的发展变化。使用不同 ρ 值和排除 STM 任务的敏感性分析显示了研究结果的稳健性。对分数分布的检查表明，相当比例的任务表现出地板或天花板效应。鉴于相关性和因此排序稳定性估计对分数方差减少特别敏感，进行了排除受影响任务的探索性敏感性分析。结果与主要分析大体一致。
**异质性与调节变量分析**
所有年龄带均观察到中等异质性（约 50%），主要归因于任务层面的样本内变异，而非研究波次之间的差异。调节变量分析揭示了 EF 领域和任务模态的显著效应。认知灵活性任务比抑制和 WM/STM 任务表现出显著更高的稳定性。WM/STM 任务和高阶 EF 任务比抑制任务更稳定（认知灵活性 > 高阶 EF > WM/STM > 抑制）。此外，非言语任务比言语任务显示出更低的排序稳定性。此外，研究波次有一个小而显著的效应。
**执行功能任务特征与敏感性的探索性分析**
WM/STM 是最常被评估的领域，占所有任务的近 65%，其中仅前向广度任务就占 35% 以上。抑制是研究最少的领域，仅通过类 Stroop 任务进行评估。认知灵活性几乎完全由言语流畅性任务代表，而高阶 EF 任务包括更广泛但使用频率较低的测量工具。在基于表现的任务中，言语模态比非言语任务更常见。在儿童和老年人中评估了年龄敏感性，因为这两个年龄带观察到显著的（显著的）平均层面变化。尽管前向广度任务普遍存在，但它们并不是最具有年龄敏感性的。自由回忆任务在儿童和老年人中对发展差异最为敏感。地板和天花板效应普遍存在（超过一半的任务聚集在量表的一个极端）。后向广度、线索回忆和相似性表现出最强的地板效应（85–100%），而塔式任务显示出天花板和地板效应的最高组合（高达 100%）。相比之下，基于信息提供者的评定量表地板效应极小（0%），天花板效应也仅中等（40%）。
**讨论**
本元分析首次综合了 4–64 岁宽泛年龄范围内 DS 个体 EF 发展的纵向数据，填补了文献中的一个关键空白。虽然 DS 中的 EF 困难已有充分记录，但发展变化的时机、幅度和形态仍不确定，因为现有纵向研究规模小、年龄范围窄且结果不一致。分析了 30 项研究，包括 1567 名 DS 个体，应用 CHE 模型和 GAMMs 来准确建模数据中的依赖结构。除了阐明与 DS 相关的 EF 表型外，综合结果还为研究 EF 在神经生物学约束不同于典型成熟时如何展开提供了聚焦的发展背景。
结果提供了几个新的见解。首先，量化了各年龄组 EF 变化的幅度，并描绘了一条超出简单二次形式的非线性发展轨迹，暗示比单一升降更复杂的模式，儿童期强劲增长，45 岁后出现衰退。其次，证明了个体在发展中基本保持其在 EF 中的相对位置，提供了 DS 中高排序稳定性的首个元分析证据。总之，这些发现阐明了 EF 在整个生命周期中变化的时机和性质，为干预时机和临床试验设计提供了关键基准。
**唐氏综合征执行功能的发展轨迹**
与假设一致，EF 在儿童期增长最强（0.155 SD/年），对应于 4 至 15 岁之间最大的重建累积效应。这些发现确定 4–15 岁为关键发展窗口，与 DS 中持续神经生物学成熟的证据一致，并反驳了基于信息提供者评分的中童年期下降或最小改善的横断面报告。它们也超越了先前记录儿童 EF 改善的横断面研究，通过量化每年的变化率，为评估干预效果提供了具体基准。EF 增长在青春晚期/成年初显期减速（d
year = 0.03）且未达到统计显著性。这是否反映了真正的稳定化或持续但降低的增长率仍不完全清楚。排除 STM 任务产生了略微更大且显著的增益（d
year = 0.08），暗示 STM 相对于更复杂的 EF 成熟更早。GAMM 结果同样表明增长逐渐减缓至 19 岁，而非完全平台化。不同的模式可能反映统计功效有限，因为该年龄带可用研究数量较少，使得结论是暂定的。无论如何，结果暗示儿童期建立的 EF 特征变得越来越稳定，强调了早期 EF 干预的价值。成年初显期仍可能代表一个环境丰富化有助于维持现有能力的窗口，使得教育和职业背景至关重要。离校后向低刺激职业环境的过渡构成认知参与度降低的风险。在中年期，没有统计学显著的（显著的）发展变化证据，无论是年龄带分析（效应量接近零）还是 GAMM 结果。这有助于调和先前横断面研究中的不一致。EF 从 40 年代中期逐渐下降，探索性发现提示在 50 多岁加速。到 60 年代中期，EF 表现已回到童年期水平，强调了晚年恶化的幅度。领域特异性结果描述性地显示 WM/STM 下降最强，其次是认知灵活性，尽管 EF 领域并未显著调节发展轨迹，指向跨领域的广泛平行下降。或者，领域特异性效应可能过于微妙而无法用现有数据检测。观察到的下降模式与 DSAD 的进展一致，其中 EF 是最先恶化的领域之一，并表明 EF 可作为衰老 DS 个体早期认知脆弱性的敏感标志。然而，值得注意的是，痴呆状态并未作为显著调节变量出现，可能反映了不一致的诊断实践或未诊断病例的纳入。这一情况因缺乏经过验证的用于 DSAD 分期临床症状的临床标准而更加复杂。还承认使用认知综合征来调节认知变化存在概念上的循环性。生物标志物（如淀粉样蛋白-β、tau）将提供对 DSAD 动态及其与 EF 下降关系的更清晰视角，但此类数据很少可用。出生队列也未改变 EF 变化模式，支持纵向数据受队列效应影响较小的假设。然而，预期有最实质性改善的年轻一代可能尚未被跟踪足够长时间以揭示益处。年龄带特异性分析显示，中年期女性的 EF 下降显著更陡峭。这有助于关于 DS 认知衰退中性别差异的持续争论，并与绝经后雌激素丧失增加 AD 相关病理脆弱性的假设一致。
**唐氏综合征执行功能中的排序稳定性**
在整个生命周期中，观察到与 TD 相当的相对较高的 1 年稳定性，与假设相反。基于 DS 中更大个体内变异性的证据，曾预期稳定性较低。然而，选择具有共享遗传病因（即 DS）的样本可能增加表型同质性，这反过来可能促进随时间的更高稳定性。因此，稳定性在 DS 中可能比在遗传异质性人群中更容易被检测到，因为后者的环境影响引入了更多噪音。Carr 的研究同样发现儿童期的智商分数与中年期的智商分数中度至强相关。换言之，早期 EF 优势或弱点倾向于持续存在并表现出显著的抵抗后期影响的韧性，强调了早期干预的重要性。同时，更广泛的研究表明遗传因素对认知稳定性贡献显著，意味着干预对排序差异的长期影响可能有限。值得注意的是，当排序稳定性高时，大多数个体以大体相似的方向变化，至少在其相对排名基本不变的情况下如此。虽然这不保证个体间变化率相同，但表明平均层面变化估计可以作为 DS 中典型 EF 轨迹的合理近似。尽管排序稳定性相对一致，但在青春晚期/成年初显期观察到峰值，与排序稳定性在平均层面变化低时较高的理论一致。中年期（30–45 岁）稳定性最低，可能反映了一些个体开始表现出 DSAD 相关衰退而另一些个体保持稳定的分化轨迹。与 TD 样本（学龄前稳定性最低）不同，未观察到儿童稳定性最低。然而，样本主要包括年龄较大的儿童，留下了学龄前 DS 儿童是否也表现出较低稳定性的问题。EF 领域作为排序稳定性的显著调节变量出现，抑制任务的稳定性尤其低。由于抑制仅通过类 Stroop 测量进行评估，这一结果可能部分反映方法学因素，因为基于时间的任务容易受动机和注意力的日常波动影响。然而，抑制也可能是一个更具动态性的 EF 领域，具有更大的内在发展变异性。此外，言语任务比非言语任务表现出更高的稳定性。同样，Grieco 等人发现 DS 个体的言语缺陷似乎随时间持续。由于言语能力在 DS 中通常受损更严重，其高稳定性似乎反映了这些困难早期建立，随时间变化空间较小。最后，研究波次 t2–t3 比 t1–t2 显示出更高的稳定性，可能由于 t1 时测试情境的新颖性和后期波次中任务熟悉度的增加。令人惊讶的是，间隔长度不是显著调节变量，尽管描述性上效应方向符合预期，稳定性倾向于随间隔长度增加而下降。
**理论意义：从非典型神经认知发展中学习**
分析聚焦于组内变化；与 TD 的直接比较已在别处讨论。尽管如此，将这些发现置于更广泛的 EF 发展理论中有助于阐明发展过程在神经生物学约束下可能如何改变。首先，
