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•中枢神经系统对DNA损伤应答功能障碍表现出异质性易感性•在人类基因组不稳定综合征（GIS）中，小脑表现出对DNA损伤应答缺陷的显著超敏感性•不同脑区对DNA损伤应答缺陷的差异性易感性仍有待阐明•治疗基因组不稳定综合征相关神经病变的药物干预势在必行引言生理功能的维持和组织稳态
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中枢神经系统对DNA损伤应答功能障碍表现出异质性易感性
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在人类基因组不稳定综合征（GIS）中，小脑表现出对DNA损伤应答缺陷的显著超敏感性
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不同脑区对DNA损伤应答缺陷的差异性易感性仍有待阐明
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治疗基因组不稳定综合征相关神经病变的药物干预势在必行
引言
生理功能的维持和组织稳态依赖于多条DNA损伤应答（DDR）通路的精确协调。中枢神经系统（CNS）的病理改变常与人类基因组不稳定综合征（GIS）相关，凸显了大脑对DNA损伤的易感性[1]、[2]、[3]。大脑在发育过程中表现出显著的细胞异质性，从高度增殖的神经干细胞/前体细胞（NSCs/NPs）过渡到终末分化的有丝分裂后神经元[4]。在大脑发育和衰老的时空进程中，处于不同阶段的神经细胞面临根本不同的基因组威胁，并采用依赖于细胞类型的DNA修复机制[2]、[5]、[6]、[7]。
在早期神经发生过程中，NSCs/NPs的快速增殖带来了巨大的复制压力负担[8]、[9]，其代谢过程产生大量活性氧物种（ROS）[10]——这是DNA损伤的主要内源性来源。此外，NPs反复在参与突触形成的长神经基因中诱导程序性DNA双链断裂（DSBs）[11]、[12]。为应对这些基因毒性威胁，NPs配备了强大的DNA修复机器，包含多条修复通路，如碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、同源重组介导的双链断裂修复（HRR）、非同源末端连接（NHEJ）以及细胞周期检查点[2]、[5]、[6]、[7]。
终末分化的神经元主要依赖NHEJ修复双链断裂[13]、[14]。强烈的神经元活动产生大量ROS，导致单链断裂（SSBs）和碱基损伤[15]、[16]。成熟神经元依赖多种修复机制，如碱基切除修复（BER）、单链断裂修复（SSBR）和双链断裂修复（DSBR）通路，以确保神经元功能并防止神经元丢失[17]。此外，成熟神经元利用拓扑异构酶缓解神经元基因活跃转录产生的拓扑扭转应力[18]、[19]。最后，未修复的DNA损伤和严重的细胞死亡可导致游离DNA释放至细胞质，通过cGAS-STING通路触发先天免疫反应。这种激活引起神经炎症，并促进神经退行性疾病的发生[20]、[21]。
尽管存在保守且广泛的DDR网络，但不同脑区对基因组损伤表现出显著不同的易感性[7]、[22]。不同脑区的差异性生理状态可能决定了它们对特定DNA修复机制的依赖[23]。然而，决定神经病理过程时空特异性的分子和细胞决定因素仍然很大程度上未知。
本综述总结了目前对与DDR缺陷相关的人类神经病理中细胞易感性的认识，讨论了正在进行的挑战和解决这些开放性问题的机遇。我们还对旨在缓解甚至纠正人类基因组不稳定综合征神经系统表现的治疗尝试进行了调查。
各节摘要
新皮层与小脑的分化神经发生程序
哺乳动物大脑的发育表现出深刻的细胞异质性，这在新皮层和小脑的发育程序中尤为明显。大脑皮层的神经发生主要局限于胚胎期，在此期间位于脑室区（VZ）和脑室下区（SVZ）的NSCs/NPs经历高度协调的分裂过程[24]。具体而言，放射状胶质细胞和VZ-NPs在产生中间前体细胞（IPCs）的同时进行自我更新
经典DNA修复通路
为维持基因组稳定性，NPs和成熟神经元进化出了强大的DDR网络，可应对持续的基因毒性威胁。中枢神经系统中特定DNA修复通路的利用是由相应神经细胞群体的发育阶段和细胞周期状态所决定的[2]、[7]、[49]（图1）。
基因组不稳定综合征
DDR基因的胚系突变是人类一组罕见且严重的发育障碍的病因学原因，这些障碍被称为基因组不稳定综合征。尽管基因组不稳定综合征的临床表型各异，但它们共享共同的神经病理特征，凸显了DDR缺陷在驱动其神经系统表现中的作用[3]、[7]。表1总结了这些基因组不稳定综合征的遗传基础、相关的神经解剖表型及相应的动物模型。
基因组不稳定综合征的一个突出例子是
人类DDR相关神经病变的动物模型
发现基因组不稳定综合征中细胞异质性背后的DNA修复机制有助于识别与疾病相关的DDR因子和易感细胞类型，并最终为神经系统疾病治疗策略的开发提供信息。动物模型为研究DNA修复缺陷如何影响特定神经细胞群体并导致神经病理变化提供了关键的体内框架。在研究中枢神经系统这一框架需要准确再现
针对DDR相关神经系统疾病的治疗尝试
靶向DDR通路中的关键节点是一种有前景的治疗策略[192]、[193]、[194]。NAD?在氧化还原反应和能量代谢中发挥关键作用。NAD?缺乏会损害DNA修复能力和细胞代谢稳态，尤其是在衰老和神经退行性疾病中[195]。由于PARP1和Sirtuin家族均以NAD?为底物，提高NAD?水平以支持PARP1和SIRT1相关通路可以增强神经元的DNA修复能力，
挑战与未来展望
阐明DNA修复因子在中枢神经系统病理中的作用对减轻人类遗传性和年龄相关神经退行性疾病的临床负担具有重要意义。一种新兴范式表明，经典的基因组不稳定综合征相关DDR因子基因突变所涉及的蛋白具有多效性功能，远超出传统的基因组维持范畴。这些蛋白往往作为关键节点，将DDR信号与广泛的细胞稳态网络联系起来。因此，
结论
大脑的发育轨迹特征在于NSCs/NPs的大规模增殖和扩增，随后是分化神经元的成熟。尽管DDR是一个高度保守且明确定义的细胞过程，但它在不同细胞类型和中枢神经系统不同发育阶段的选择性利用，使得不同脑区对DDR功能障碍表现出异质性易感性。人类基因组不稳定综合征的一个共同特征是显著的小脑超敏感性
资助
本工作由德国研究基金会（DFG）拨款（WA2627/14-1，授予Z.-Q.W.）和山东大学杰出学者基金（SdUF-DF）（授予Z.-Q.W.）资助。
CRediT作者贡献声明
薛霏霏：撰写——初稿，调查研究。蔡国翠：撰写——初稿，调查研究。王兆奇：撰写——审阅与编辑，指导，资源支持，概念构思。
关于写作过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明
使用了生成式人工智能工具[DeepL和Gemini]进行语言检查和编辑。所有人工智能生成的建议均经作者审阅、修改和批准，作者对稿件的内容和完整性承担全部责任。
利益冲突声明
王兆奇报告，本工作获得了中国青岛山东大学的资金支持。报告称与该公司/机构存在的关系包括：无。如有其他作者，他们声明不存在可能影响本文工作已知竞争经济利益或个人关系。
致谢
感谢王实验室的同事们在整个研究过程中提供的持续支持和积极讨论。我们也感谢本手稿中引用的文献的研究人员。对于因主题聚焦和手稿篇幅限制而未讨论的工作，我们表示歉意。
作者贡献
薛霏霏和蔡国翠撰写了手稿。王兆奇设计了研究并修改了手稿。所有作者均参与了
Sai-Sai Xue|Guocui Cai|Zhao-Qi Wang
