《Food Bioscience》：Capsaicin simultaneously alleviates intestinal inflammation and associated depression through taurine and D-amino acid metabolism pathways: Mechanism insights from metabolomics and transcriptomics
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摘要炎症性肠病（IBD）常伴随抑郁症状。本研究建立了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的Caco-2单层细胞损伤模型以及肠道炎症相关抑郁样行为的斑马鱼模型，以探究辣椒素（CAP）的保护作用。CAP通过逆转DSS诱导的上皮通透性增加，有效保护了肠道屏障功能。在斑马鱼中，CAP减轻了肠道
摘要
炎症性肠病（IBD）常伴随抑郁症状。本研究建立了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的Caco-2单层细胞损伤模型以及肠道炎症相关抑郁样行为的斑马鱼模型，以探究辣椒素（CAP）的保护作用。CAP通过逆转DSS诱导的上皮通透性增加，有效保护了肠道屏障功能。在斑马鱼中，CAP减轻了肠道和脑组织的组织病理学损伤，恢复了抑郁样行为，将底部停留时间减少了22.02%。此外，氧化应激、神经炎症和血脑屏障功能障碍也得到了缓解。斑马鱼脑内γ-氨基丁酸（GABA）含量从13.91±0.49恢复至16.85±0.52 ng/mg，同时GABA能信号相关基因表达也得到恢复。整合代谢组学和转录组学分析支持了一个组学驱动的假设，即谷氨酸可能作为连接牛磺酸和高牛磺酸代谢与D-氨基酸代谢的代谢枢纽。这些发现可能为CAP缓解IBD相关抑郁样行为的机制提供新的见解。
引言
食物来源的营养素经消化吸收后通过肠道屏障被吸收和转运（Wu等，2021）。肠道屏障受损可导致代谢失调，并最终促发炎症性肠病（IBD）的发生（Gao等，2018）。近年来，由于饮食习惯改变和环境压力增大等因素，IBD的发病率急剧上升。此外，肠脑轴概念的提出提示IBD与神经系统疾病之间存在潜在联系（Li等，2024）。IBD患者发生焦虑和抑郁的风险高于普通人群（Ludvigsson等，2021）。作为IBD的主要亚型，溃疡性结肠炎（UC）患者中有34.2%伴有焦虑症状，24.0%伴有抑郁症状（Barberio等，2021）。肠道炎症常伴随肠道通透性增加，这可能促进脂多糖等微生物产物的转运，进而可能促成脑功能障碍。此外，持续性肠道炎症会负面影响患者的生活质量，可能进一步增加焦虑和抑郁症状的风险。
肠道中的代谢物可通过受损的肠道屏障进入全身循环（Gracie等，2018）。随后，这些代谢物穿越血脑屏障（BBB）并调节中枢神经系统（CNS），导致神经炎症和神经退行性疾病。此外，炎症假说作为神经精神疾病的发病机制也被广泛研究。已证实抑郁症患者的外周血和中枢神经系统中促炎因子水平显著升高（Milaneschi等，2021）。IBD及其相关的焦虑和抑郁通过肠脑轴呈双向调节（Fairbrass等，2022）。这种相互作用常导致肠道疾病和神经精神疾病同时加重。IBD和神经精神疾病的临床治疗仍主要依赖药物干预（Biemans等，2020）。然而，其疗效仍然有限，且常伴随潜在的不良反应。因此，从天然产物中寻找能同时改善IBD和神经精神疾病的替代方案变得日益迫切。
辣椒素（CAP）是辣椒中发现的代表性生物活性化合物。其抗氧化和抗炎活性已被广泛报道（Azlan等，2022）。这些特性为开发基于CAP的功能食品提供了理论基础。Yang等（2023）证明腹腔注射CAP可显著降低小鼠肠道组织中促炎细胞因子的水平。此外，CAP被报道可通过激活瞬时受体电位香草酸亚族1通道发挥抗抑郁样作用（Amiri等，2016；Avalos-Moreno等，2026）。然而，CAP是否能同时改善IBD及其相关抑郁尚不清楚。有必要对该主题进行全面研究，尤其是其功能机制。
本研究建立了Caco-2细胞单层模型以探究CAP对肠道屏障完整性的有益作用。同时，通过DSS暴露建立了伴随抑郁样行为的肠道炎症斑马鱼模型。研究了CAP补充剂对肠道炎症及其相关抑郁的同时改善作用。在此过程中，全面评估了斑马鱼脑内氧化应激和炎症反应的变化，以及神经递质水平和基因表达的改变。此外，整合代谢组学和转录组学分析使我们能够提出关于CAP保护作用的组学驱动的假设。本研究可能为开发基于CAP的功能食品以管理肠道炎症及其相关抑郁提供理论基础。
各章节摘要
化学试剂与材料
CAP（纯度≥98%，图1A）购自上海时风生物科技有限公司。CAP储备液通过将CAP溶于二甲基亚砜（DMSO）制备。高效液相色谱级乙腈、甲醇和甲酸由Tedia（美国俄亥俄州）提供。丙二醛（MDA）检测试剂盒（BL1481B）、总超氧化物歧化酶（SOD）检测试剂盒（BL903A）、过氧化氢酶（CAT）试剂盒（BL885B）和CCK-8试剂盒（BS350B）购自北京蓝晶科技公司。
CAP保护Caco-2细胞免受损伤
采用Caco-2细胞单层模型评估CAP的潜在肠道保护活性。通过CCK-8检测评估CAP对细胞活性的影响。暴露24小时后，浓度为0至10 μg/mL的CAP处理的Caco-2细胞存活率均保持在90%以上（图1B）。这表明CAP在该浓度范围内未表现出细胞毒性。因此，选择10 μg/mL作为CAP的最大无毒浓度
讨论
本研究成功建立了DSS诱导的Caco-2单层细胞损伤模型以及伴随抑郁样行为的肠道炎症斑马鱼模型。IBD的病因通常归因于肠道菌群失调、肠道屏障破坏和免疫失调（Ma等，2022）。肠道屏障由上皮细胞形成的机械屏障、黏液分泌介导的化学屏障和位于
结论
综上所述，CAP有效减轻了DSS诱导的斑马鱼肠道炎症相关抑郁样行为。CAP的有益作用与氧化应激和神经炎症的减轻、血脑屏障和神经递质稳态的恢复有关。整合代谢组学和转录组学分析支持了一个组学驱动的假设，即牛磺酸和高牛磺酸代谢与D-氨基酸代谢作为神经保护的核心通路
作者贡献声明
朱金鹏：撰写——初稿、调查、数据整理。张钟：验证、概念化。陆云昊：验证、方法论。何强：撰写——审阅与编辑、项目管理、概念化。
伦理声明
本研究按照以下动物福利和/或报告指南进行：《实验室动物护理与使用指南：第八版》（华盛顿特区：美国国家科学院出版社）。本研究已获四川大学伦理委员会批准。
伦理陈述
所有实验方案均遵循机构指南，并获得了四川大学伦理委员会的批准。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本研究获得了国家自然科学基金（编号：32201998）、四川省重点食品项目（编号：20ZDYF0004）、四川省科技计划项目（编号：2025YFHZ0179）以及2026PKJ0017项目的慷慨资助。作者感谢中国农业大学-四川先进农业与产业研究院提供的帮助。
Jinpeng Zhu|Zhong Zhang|Yunhao Lu|Qiang He
