《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》：Outcomes of patients with adult T-cell leukemia/lymphoma at a university and a public cancer center in Brazil
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目的：本研究旨在描述巴西这一人类T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）流行国家的成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）病例特征，重点关注临床表现、诊断模式及预后因素，以应对潜在的漏诊问题，并提高疾病识别与管理水平。
方法：研究人员在圣保罗大学开展了一项回顾性观察性研
目的：本研究旨在描述巴西这一人类T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）流行国家的成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）病例特征，重点关注临床表现、诊断模式及预后因素，以应对潜在的漏诊问题，并提高疾病识别与管理水平。
方法：研究人员在圣保罗大学开展了一项回顾性观察性研究，系统回顾了1994年至2022年间确诊为ATLL患者的医疗记录。
结果：本研究共纳入55例患者，其中29例（52.7%）为惰性ATLL（冒烟型/慢性型），7例（12.7%）为淋巴瘤亚型，19例（34.5%）为急性型。在惰性病例中，19例既往被识别为无症状HTLV-1携带者。56%的患者仅在ATLL确诊时才发现HTLV-1感染，其中侵袭性亚型中该比例高达77%。在已知携带者中，从HTLV-1确诊到ATLL发病的中位时间为9.9年。14例惰性疾病患者进展为侵袭性ATLL，中位进展时间为2年，进展后中位生存期仅为55天。各亚型中位总生存期（OS）存在差异：冒烟型68个月、慢性型41个月、淋巴瘤型13个月、急性型12.5个月。36例接受化疗的侵袭性疾病患者中，仅22%获得缓解。环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、依托泊苷和泼尼松（CHOEP）是最常用的化疗方案。仅4例患者接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），其中1例在移植后7年仍存活。
结论：巴西的ATLL仍存在显著漏诊且疾病特征描述不足。许多患者初诊即为侵袭性疾病或在病程中进展为侵袭性疾病，预后极差。上述发现强调需改进HTLV-1筛查、推动早期诊断并制定预防策略，以降低疾病负担。
一、研究背景与意义
成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）是由逆转录病毒人类T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）引起的血液系统恶性肿瘤。全球估计有500万至2000万HTLV-1携带者，感染在日本、赤道非洲、加勒比地区和南美洲呈地方性流行。在携带者中，约5%–7%的男性和2%–4%的女性会发展为ATLL，潜伏期通常长达四至六十年，此间体细胞突变被认为驱动恶性转化。ATLL依据Shimoyama分类分为四种临床亚型：冒烟型、慢性型、淋巴瘤型和急性/白血病型，其中冒烟型和慢性型被视为惰性病程，而淋巴瘤型和急性型为侵袭性病程，两者在预后和治疗策略上存在显著差异。
ATLL的治疗极为困难，该病对化疗高度耐药、持续缓解率低且复发频繁。齐多夫定联合干扰素（AZT-IFN）的抗病毒治疗被推荐用于惰性亚型，部分急性患者可能获益，但结果仍存争议。免疫治疗疗效有限，莫格利珠单抗（mogamulizumab）作为抗CCR4抗体仅产生可变应答且生存获益有限。造血干细胞移植（HSCT）是唯一具有治愈潜力的治疗手段，推荐用于所有符合条件的侵袭性疾病患者。总体而言，ATLL预后极差，侵袭性亚型生存期仅以月计。
巴西是HTLV-1感染负担最重的国家之一，2012年估计献血者中感染率为每10万人83–222例，对应约30万至80万感染者。基于4%的终生风险和75岁的预期寿命，预计每年新发ATLL病例为427–1333例。然而，1986年至2016年的国家癌症登记数据仅记录了369例，年均仅12例，凸显了显著的漏诊和漏报问题。即便考虑漏报因素，ATLL仍被认为是拉丁美洲第二常见的周围性T细胞淋巴瘤。因此，改善巴西ATLL的疾病特征描述对于提高诊断准确性、优化治疗策略和加强患者监测至关重要。
二、研究设计与方法
研究人员在巴西圣保罗大学医学院临床医院（HC-FMUSP）和圣保罗癌症研究所（ICESP）开展了一项回顾性观察研究，系统回顾了1994年至2022年间确诊为ATLL患者的医疗记录。HC-FMUSP是拉丁美洲最大的医院综合体，设有专门监测无症状HTLV-1携带者的门诊，自1994年以来已随访720例患者。纳入标准为：经血清学或前病毒载量证实HTLV-1感染，同时通过流式细胞术或组织活检的免疫表型证实T细胞恶性肿瘤。患者依据Shimoyama分类进行分型。研究收集了人口统计学、临床和实验室等多维度数据，采用Kaplan-Meier法估计生存概率，log-rank检验比较生存曲线，Cox比例风险回归模型进行多变量生存分析。所有统计分析使用R 4.4.1版本完成。
三、研究结果
3.1 患者人口学与临床特征
研究共纳入55例患者，确诊时中位年龄为55岁，侵袭性亚型确诊年龄显著低于惰性亚型（中位49岁对57岁，p=0.037）。女性占多数（58%），但急性亚型中男性占63%。除1例日本籍患者外，其余均为巴西人。至少14%的患者为亚裔后代，显著高于巴西普通人群中约1%的比例，与这一群体中较高的HTLV-1感染率一致。值得注意的是，相当比例的患者来自巴伊亚州（17%）或其他东北部州（合计34%），巴伊亚州是巴西ATLL负担最重的地区。皮肤受累常见，在51例有数据的患者中占69%，且在各Shimoyama亚组间分布均匀。许多病例通过皮肤活检确诊并进而发现HTLV-1感染。无一例患者出现HTLV-1相关脊髓病/热带痉挛性截瘫（HAM/TSP），仅1例患者出现葡萄膜炎。
3.2 实验室特征
研究分析了13项实验室参数。急性亚型中淋巴细胞计数和乳酸脱氢酶（LDH）与正常上限比值显著升高，中性粒细胞计数亦显著增高。碱性磷酸酶水平在侵袭性疾病组中升高，但出乎意料地与钙水平无相关性（r=0.089；p=0.5739）。经多重比较校正后，其余变量均未保持统计学显著性。
3.3 亚型分布与诊断模式
依据Shimoyama分类，15例（27.3%）为冒烟型，14例（25.5%）为慢性型，7例（12.7%）为淋巴瘤型，19例（34.5%）为急性型。大多数惰性亚型患者（19/29，65.5%）通过医院HTLV-1携带者监测门诊发现。尽管如此，51%的患者仅在ATLL确诊时才发现HTLV-1感染，初诊即为侵袭性亚型的患者中该比例更高达77%。在既往已知HTLV-1感染的患者中，从病毒检出到ATLL确诊的中位间隔为9.9年。
3.4 惰性疾病治疗与进展
29例惰性亚型患者中，16例（55%）接受了治疗，其中多数（12/16，75%）为慢性型。治疗指征主要为皮肤病变（15/16例），AZT-IFN是最常用的方案（15/16例）。尽管接受治疗，10例（62.5%）仍进展为侵袭性疾病。未接受治疗的13例患者以冒烟型为主（11/13，84.6%）。总体而言，14例患者从冒烟型/慢性型进展为侵袭性疾病，中位进展时间为2.1年。进展后预后极差，中位总生存期仅55天。研究人员推测，71%的进展患者在进展前曾暴露于AZT-IFN，可能选择了化疗耐药克隆，从而解释了其生存期显著短于初诊即晚期患者的现象。
3.5 总生存期与预后因素
整个队列的中位总生存期为21个月，但各亚型差异显著：冒烟型中位生存期最长（68个月），慢性型次之（41个月），淋巴瘤型为13个月，急性型为12.5个月。Shimoyama分类有效捕捉了各组间的预后差异，侵袭性亚型确诊后中位生存期约为一年。
3.6 侵袭性疾病治疗与移植
39例患者确诊为或进展为侵袭性ATLL，其中36例接受了化疗，最常用的方案为CHOEP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、依托泊苷和泼尼松，占72%）。化疗完全缓解率低，36例中仅8例（22%）达到完全缓解。缓解者中半数随后接受了异基因HSCT：2例分别在移植后1.5年和3.5年死亡，2例在末次随访时仍存活（分别为移植后3.0年和7.5年）。4例达到完全缓解但未接受HSCT的患者中，3例复发，包括1例在随访10年后发生的极晚期复发，最终均导致死亡。
3.7 预后标志物探索
研究还探讨了Shimoyama分类之外的实验室指标与死亡率的关联。高红细胞分布宽度（RDW≥14.5%）患者生存期显著缩短（中位0.9年对4.8年，p=0.0014）。然而，在多变量Cox模型中纳入年龄、Shimoyama分组和嗜酸性粒细胞计数后，RDW未显示独立预后价值。相反，嗜酸性粒细胞计数（作为连续变量分析）在多变量模型中与死亡风险增加独立相关。
四、讨论与结论
本研究表明，即使在巴西HTLV-1感染和ATLL的转诊中心，约半数病例确诊时已处于侵袭性临床阶段，许多患者仅在ATLL发病时才知晓自身HTLV-1感染状态，凸显了该国对该病的认识不足。抗病毒治疗未能阻止疾病进展，化疗应答率低，异基因HSCT仅少数患者可行但具有治愈潜力。RDW和嗜酸性粒细胞计数可能提供标准分类之外的预后价值。研究局限性包括回顾性设计导致的数据缺失、样本量有限（尤其是淋巴瘤亚组）以及单中心研究的推广性限制。这些发现强调，全国范围的HTLV-1筛查和传播预防是降低疾病负担最具影响力的策略，同时迫切需要开发更有效的治疗方法，并努力将中低收入国家的患者纳入临床试验。
