SOX10标记肠胶质细胞重塑：儿童溃疡性结肠炎非基底神经胶质细胞聚集与随访黏膜炎症减轻相关

《Human Pathology》：Enteric glial cell remodeling at diagnosis is associated with reduced mucosal inflammation at follow-up in pediatric ulcerative colitis.

　　

肠胶质细胞（EGCs）是肠神经系统（ENS）的关键组成部分，目前尚无人源胃肠（GI）疾病中EGCs的标准化表征方法。炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一组慢性胃肠疾病，预测治疗反应仍是持续挑战。研究人员采用胶质细胞特异性SOX10免疫组织化学（IHC）评估IBD结肠中的EGCs模式，并判断这些模式是否与儿童患者早期组织学结局相对应。队列中约一半（47例儿童UC患者中的22例）在结肠黏膜中表现出异位分布的非基底神经胶质细胞聚集（NBGAs）。与无NBGAs的UC患者相比，具有NBGAs的儿童UC患者更可能在约1年随访时表现出黏膜病理改善（OR 8.00，p = 0.0048）。与诊断时相比，具有NBGAs的患者在随访时Geboes评分和Nancy组织学指数值降低（p = 0.011，p = 0.0071），而无NBGAs患者未显示评分降低。与无NBGAs患者相比，具有NBGAs的UC患者更可能在随访时出现粪便钙卫蛋白降低（OR 12.2，p = 0.01）。这些发现基于肠胶质细胞（EGC）特征和初始临床病程对儿童UC患者进行分层，并可能在疾病早期帮助指导治疗决策。该研究首次建立了在GI黏膜病理中记录EGCs的常规方法。

研究背景、目的与意义
肠神经系统（ENS）调控胃肠（GI）功能，肠胶质细胞（EGCs，ENS中支持和调节神经环境的核心细胞）贯穿全胃肠。黏膜肠胶质细胞（mEGCs，位于黏膜层近腔面的EGCs）被认为参与黏膜稳态和屏障完整性，但其作用仍有争议。炎症性肠病（IBD，包括克罗恩病CD和溃疡性结肠炎UC）是慢性胃肠疾病，全球负担上升，早期预测治疗反应仍困难，可靠生物标志物不足。EGC功能障碍被认为可能参与IBD发病，但既往更聚焦CD，UC研究较少，且常规病理缺少识别EGCs的统一框架。研究人员采用SOX10免疫组织化学（IHC，标记胶质细胞核的抗体染色方法）评估儿童结肠活检中的mEGCs分布，并观察诊断时非基底神经胶质细胞聚集（NBGAs）能否预测约1年随访时的早期组织学结局。该研究首次将常规EGCs观察引入GI黏膜病理，为UC早期分层提供依据。

关键技术方法
研究人员利用Hasbro Children’s Hospital存档活检队列，包括29例对照、47例UC、41例CD。核心方法是SOX10 IHC识别EGCs，盲法评定Geboes Score（GS）与Nancy Histological Index（NI），收集Mayo内镜评分、激素和生物制剂暴露、随访时间及粪便钙卫蛋白；连续变量以中位数与Q₁-Q₃描述，统计包括Fisher检验、Wilcoxon检验、Kruskal-Wallis检验和logistic回归。

研究结果
基底神经胶质细胞聚集见于正常结肠与IBD。SOX10阳性核观察显示，基底神经胶质细胞聚集（BGAs，肌黏膜上方紧邻黏膜基底的≥4个胶质核聚集）是正常结肠特征之一；在对照、UC和CD中检出频率无显著差异，说明BGAs不是IBD特有改变。

非基底神经胶质细胞聚集见于IBD。NBGAs定义为沿crypt（腺隐窝）或黏膜表面更靠近顶部的≥4个胶质核聚集。对照仅2/29，UC为22/47，CD为11/41；UC较对照OR（比值比）12.1、p=0.002，CD较对照OR 5.18、p=0.046，说明NBGAs在IBD中富集。

患者人口学特征。NBGA阳性与阴性UC患者在年龄、性别、种族、民族、病变分布、随访间隔、激素与生物制剂暴露及治疗时长方面无显著差异；对照患者年龄低于UC诊断者，与CD无显著差异，提示结局差异并非主要由基线人口学因素混淆。

Mayo内镜评分。诊断时NBGAs者更多表现为Mayo评分3，无NBGAs者更多表现为评分2；两组随访评分均下降，分别为p=0.001和p=0.008，但随访组间差异无显著性。

诊断时存在NBGAs的儿童UC患者约1年随访时组织学炎症降低。初诊均≥中度活动性结肠炎；存在NBGAs者随访炎症减轻比例为15/21，显著高于无NBGAs者5/21（OR=8.00，p=0.0048）。诊断时两组GS和NI无差异，但随访时NBGAs组GS和NI更低（p=0.011和p=0.0071），且自身较诊断显著下降（p<0.0001和p<0.0001）。

随访时内镜与组织学缓解。NBGAs组随访内镜完全缓解为40.9%，无NBGAs组为20.0%，p=0.22；组织学完全缓解为45.5%，无NBGAs组为16.0%，p=0.08，虽未达显著，但方向支持组织学改善。

诊断时存在NBGAs的儿童患者随访时粪便钙卫蛋白降低。两组诊断和随访钙卫蛋白绝对值无显著差异，但NBGAs组更可能出现任何程度下降，下降幅度为24.4%至98.7%，OR=12.2，p=0.01，提示其临床炎症负荷下降。

讨论与研究结论
研究人员认为，该研究首次使常规EGCs观察具有临床相关性，SOX10抗体已在IHC实验室广泛使用，易于融入日常GI病理流程。组织学严重度与IBD不利临床进程相关，NBGAs存在与否可预示UC早期病理结局，因此可能作为初诊预后标志物。NBGAs促进UC黏膜炎症减轻的机制尚不明确，已有实验提示EGCs可产生多种抗炎因子，黏膜聚集可能增强其产生或释放；初步工作也提示UC黏膜胶质细胞可能通过T细胞相互作用发挥抗炎作用。存在NBGAs者诊断时内镜评分更差，但随访组织学更好，研究人员提出一定程度的疾病活动可能促成NBGAs形成，并随后增强治疗反应。该研究局限在于队列仅来自儿童，且主要评价诊断时与短期结局；成人验证、随访标本中NBGAs持续或消失的长期预后价值，以及CD小肠研究仍需开展。总体结论是：诊断时基于SOX10 IHC识别的NBGAs能够区分儿童UC患者初始病程，并与约1年随访时黏膜炎症减轻、组织学评分下降和粪便钙卫蛋白降低相关，可为早期治疗决策提供病理学参考。