《Current Proteomics》：Impact of obstructive sleep apnea syndrome on serum and plasma S100B concentrations: a systematic review and meta-analysis of observational studies with experimental validation
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摘要专业翻译
背景：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是最常见的睡眠呼吸暂停类型。S100B是一种星形胶质细胞来源的钙结合蛋白，已有研究报道其与OSAHS相关，但循环S100B水平与OSAHS之间的关系尚未得到系统评价。
目的：通过对观察性研究进行M
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背景：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是最常见的睡眠呼吸暂停类型。S100B是一种星形胶质细胞来源的钙结合蛋白，已有研究报道其与OSAHS相关，但循环S100B水平与OSAHS之间的关系尚未得到系统评价。
目的：通过对观察性研究进行Meta分析，系统评价OSAHS对血清/血浆S100B水平的影响，并结合内脏脂肪组织的生物信息学分析与人类前脂肪细胞实验验证，探讨S100B在OSAHS中的潜在机制。
方法：研究人员利用多个数据库进行了广泛的文献检索，包括中国知网（CNKI）、万方数据、PubMed、荷兰医学文摘数据库（EMBASE）和Web of Science，以评估健康对照受试者与OSAHS患者的血清S100B水平。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价纳入研究的方法学质量。应用随机效应模型，采用标准化均数差（SMD）及相应的95%置信区间（CI），并使用STATA 11.0版进行分析。GSE38792表达谱数据来源于GEO数据库。研究人员使用R软件分析健康参与者和OSAHS患者内脏脂肪组织中S100B信使核糖核酸（mRNA）的表达水平，以确定两组间S100B mRNA水平是否存在差异。利用人类前脂肪细胞检测间歇性缺氧条件下S100B的调节变化。该研究方案已在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO）注册（注册号：CRD42024539832）。
结果：OSAHS患者的血清S100B水平高于对照受试者（SMD = 1.57，95% CI = 0.95–2.19，P < 0.001），尽管极高的异质性（I2 = 95.6%）表明该估计值应被视为不确定的平均效应，而非可靠的点估计值。研究人员还根据年龄、种族、研究类型和体质指数（BMI）对参与者进行了亚组分类以促进Meta分析。在一项探索性研究中，血浆S100B水平同样升高（SMD = 1.74，95% CI = 1.21–2.28，P < 0.001）；该发现有待进一步证实。对单一GEO数据集的初步生物信息学分析提示，OSAHS患者的内脏脂肪组织较对照受试者表达更高水平的S100B mRNA。实验结果显示，在人类前脂肪细胞中，间歇性缺氧显著增加了S100B的表达。此外，在单一细胞系中的初步体外实验提示，S100B可能促进p65和IκBα的磷酸化，这些发现属于假说生成性质，需要进一步验证。
结论：OSAHS患者血清S100B水平升高，但合并估计值应被解读为不确定的平均效应；S100B应仅被视为候选生物标志物，需在更大规模的前瞻性队列中加以验证。血浆发现（一项研究）属于探索性结果；生物信息学结果属于初步发现。S100B可能参与间歇性缺氧诱导的脂肪组织炎症反应。
论文解读
一、研究背景与意义
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是最常见的睡眠呼吸暂停类型，以睡眠期间反复发作的上气道阻塞为特征，导致胸内压降低、间歇性缺氧和睡眠片段化。流行病学研究表明，OSAHS在总体人群中的发生率介于9%至38%之间。OSAHS的发病机制涉及多种因素，包括内皮功能障碍、代谢失衡、氧化应激（OS）以及炎症通路的选择性激活，但确切机制尚不完全清楚。OSAHS患者由于血小板黏附增强、内皮功能障碍和动脉粥样硬化的早期表现，更容易发生卒中（stroke）等血管并发症。尽管OSAHS患者大脑的具体变化机制尚不明确，但该病与可能导致脑损伤的大脑解剖学改变相关。
当前OSAHS临床指南强调需要改进工具以更准确地评估疾病负担。多导睡眠监测（PSG）被视为OSAHS诊断的参考标准，但创新的筛查和诊断技术可以简化诊断流程并实现早期治疗干预。测定血清或血浆中的炎症细胞因子、内皮功能障碍标志物和间歇性缺氧相关蛋白水平，可能有助于OSAHS的筛查、预后判断、诊断和治疗监测。
S100B是一种主要在胶质细胞中表达的钙结合蛋白，与中枢神经系统（CNS）的多种正常和异常功能相关。脑损伤、卒中、感染、肥胖和神经退行性疾病均与S100B水平升高有关。OSAHS具有三个病理生理学组成部分：炎症、氧化应激和神经元损伤，S100B在这些过程中的作用可能与疾病相关。因此，S100B可能作为OSAHS的潜在生物学标志物，提供疾病严重程度的指标，并帮助识别可能受益于治疗干预的患者。
此前Rezaei等人的Meta分析虽然报道了OSAHS患者血清S100B浓度显著升高，但仅汇总了9项研究的数据，局限于血清样本，未进行Meta回归或系统性亚组分析，也未提供机制验证。本研究旨在扩展先前的工作：检索了更多数据库（包括CNKI和万方数据），分别纳入血清和血浆样本进行分析，采用标准化均数差（SMD）这一与单位无关的效应量指标，进行了Meta回归和亚组分析并进行了敏感性和发表偏倚分析及GRADE评估，同时整合了公共GEO数据集的生物信息学分析与人类前脂肪细胞的实验验证，以探索间歇性缺氧、S100B与脂肪组织炎症之间的潜在机制。本Meta分析共纳入来自12篇文献的13个研究数据集，比Rezaei等人的分析增加了6篇文献（7个数据集），其中包括3篇从CNKI和万方数据检索到的中文研究。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员首先进行了系统的文献检索和Meta分析，检索数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据、PubMed、荷兰医学文摘数据库（EMBASE）和Web of Science，检索时间截至2026年3月6日。纳入标准要求所有受试者均接受PSG监测，病例组呼吸暂停低通气指数（AHI）>5，对照组AHI<5，并报告血清/血浆S100B浓度。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价研究质量，使用STATA 11.0和R 4.1.3软件进行统计分析，采用随机效应模型计算SMD。
在机制研究方面，研究人员利用GEO数据库中的GSE38792数据集（包含10例未治疗OSAHS患者和8例正常对照的内脏脂肪组织样本，共18例）进行生物信息学分析，使用R软件的"affy"包进行芯片数据预处理和标准化，提取S100B mRNA表达水平。通过GeneMANIA数据库查询与S100B功能共表达的前20个基因，并使用ClusterProfile软件和京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库进行通路富集分析。
实验验证部分使用中国科学院生物化学与细胞生物学研究所提供的人类前脂肪细胞系，采用OxyCycler C42系统模拟间歇性缺氧条件（每个循环包括35分钟低氧暴露（0.1% O?）和25分钟复氧，重复最多6个循环）。研究人员通过小干扰RNA（siRNA）转染敲低S100B表达，并使用喷他脒（PTM）作为S100B活性抑制剂，通过实时荧光定量PCR（RT-qPCR）和蛋白质印迹法（Western blot）检测S100B、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、碳酸酐酶IX（CA9）、脂肪酸结合蛋白4（FABP4）以及NF-κB信号通路中p65和IκBα的磷酸化水平。
三、主要研究结果
3.1 文献筛选与质量评价
通过PRISMA流程图进行文献筛选，删除重复文献后共检查337篇参考文献，经标题/摘要筛选和全文审查后，最终纳入12篇文献（约20项研究），其中12项研究报告了血清S100B浓度，1项研究报告了血浆S100B浓度，共13项研究比较了OSAHS组与对照组的S100B水平。7项研究报告了AHI与S100B浓度之间的Spearman或Pearson相关系数。所有纳入研究的质量均为B级或A级，整体质量较高。
3.2 Meta分析结果
Meta分析显示，OSAHS患者血清S100B水平显著高于健康对照（SMD = 1.57，95% CI 0.95–2.19，P < 0.001），但极高的异质性（I2 = 95.6%）提示该估计值应被视为不确定的平均效应。血浆S100B水平在OSAHS患者中也升高（SMD = 1.74，95% CI 1.21–2.28，P < 0.001），但该结果仅基于一项研究，属于探索性发现。敏感性分析证实了结果的稳健性。
3.3 Meta回归与亚组分析
Meta回归分析显示，种族可能是异质性的潜在来源（p = 0.014），而平均年龄、样本类型、研究设计和平均BMI不是异质性来源。亚组分析显示：在平均年龄<65岁的12项研究中，S100B水平显著升高（SMD = 1.66）；在10项病例对照研究中SMD为1.85，在3项横断面研究中SMD为0.73；白种人群SMD为1.07，亚洲人群SMD为3.26；平均BMI>30的患者SMD为2.72，BMI≤30的患者SMD为1.07；ECLIA检测亚组SMD为1.21，ELISA检测亚组SMD为1.70。按疾病严重程度分层，轻度、中度和重度OSAHS的SMD分别为1.59、1.86和2.42，呈数值递增趋势。
3.4 S100B与AHI的相关性
7项研究的Meta分析显示，血清/血浆S100B浓度与AHI之间存在显著正相关，效应估计值为0.34（95% CI 0.01–0.60，P = 0.007）。但该相关效应较弱，置信区间下限接近零，不能可靠地支持S100B用于疾病严重程度预测。
3.5 发表偏倚评估
Egger检验（t = 1.48，P = 0.168）和Begg检验（P = 0.129）均未显示纳入研究存在发表偏倚。
3.6 生物信息学分析结果
对GSE38792数据集的分析显示，OSAHS患者内脏脂肪组织中的S100B mRNA表达显著高于对照受试者（P = 0.008），脂肪细胞中S100B表达也显著升高（P < 0.05）。KEGG富集分析显示，与S100B最相关的基因主要富集于卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染、志贺菌病、NF-κB信号通路、神经营养因子信号通路和线粒体自噬等通路，其中NF-κB信号通路经多重检验校正后仍显著富集。
3.7 实验验证结果
油红O染色证实人类前脂肪细胞成功分化为脂肪细胞，FABP4表达升高。间歇性缺氧处理后，脂肪细胞中HIF-1α和CA9等缺氧相关蛋白表达随间歇性缺氧循环次数增加而逐渐升高，S100B蛋白和mRNA表达也显著增加，且与间歇性缺氧循环次数呈正相关。通过siRNA敲低S100B表达或用PTM抑制S100B活性后，p65和IκBα的磷酸化水平显著降低，表明S100B可能通过促进NF-κB信号通路的磷酸化参与间歇性缺氧诱导的脂肪组织炎症反应。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，本Meta分析证实OSAHS患者血清/血浆S100B水平平均升高，并与疾病严重程度呈正相关，但由于极高的异质性和较宽的置信区间，合并效应应被视为不确定的平均效应。S100B不仅在胶质细胞中表达，还在脂肪细胞、软骨细胞和骨骼肌等脑外组织中表达，因此循环S100B水平受神经和代谢过程的共同影响。本研究发现OSAHS患者内脏脂肪组织中S100B mRNA表达升高，且间歇性缺氧可直接上调脂肪细胞中的S100B表达，提示循环S100B的升高可能来源于脑组织、脂肪组织或两者共同作用，但各来源的相对贡献尚无法确定。
研究结论为：OSAHS患者血清S100B水平升高，但合并估计值应被解读为不确定的平均效应；S100B应仅被视为候选生物标志物，需在更大规模的前瞻性队列中验证。血浆发现（一项研究）属于探索性结果；生物信息学结果属于初步发现。S100B可能参与间歇性缺氧诱导的脂肪组织炎症反应。
