基于小规模实验数据集预测不对称镁催化反应活性与对映选择性：以不对称镁催化为案例的研究

《ACS Catalysis》：Predicting Reactivity and Enantioselectivity from Small Experimental Datasets: A Case Study in Asymmetric Magnesium Catalysis

　　

摘要专业翻译 从有限的实验数据中预测反应活性和对映选择性仍然是不对称催化领域的核心挑战，在该领域中，反应开发通常由小规模、内部生成的反应底物范围数据集而非大规模筛选活动所引导。本研究表明，当模型开发与低数据化学的内在局限性相契合时，此类数据集可以转化为实用的决策支持工具。研究人员以镁催化的查尔酮环氧化反应（chalcone epoxidation）和硫杂迈克尔加成反应（thia–Michael addition）作为实验基础的案例研究，开发了一种机器学习工作流程，该流程将适当的反应活性分类与基于内部一致实验数据训练的对映选择性回归相结合。比较模型评估表明，即使在高度均一的高对映体过量（enantiomeric excess, ee）数据集中，反应活性分类仍可保持稳健，而可靠的对映选择性回归则需要更宽的选择性分布以及对适用域（applicability domain）的仔细评估。对先前未测试底物的前瞻性实验验证证实，模型捕捉到了有用的结构–反应活性与结构–选择性趋势，而非仅仅拟合回顾性数据。这些结果为在小数据条件下将机器学习应用于不对称反应底物范围开发建立了一个现实框架，为底物优先级排序和AI辅助催化提供了实用指导。

论文解读

一、研究背景与问题提出

预测化学反应活性和选择性是有机合成化学的核心目标之一。其中，对映选择性的预测尤为困难，因为它源于竞争性立体决定路径之间微小的能量差异，通常仅为1–3 kcal mol^–1，并且依赖于催化剂结构、底物性质和反应环境之间微妙的相互作用。尽管密度泛函理论（DFT）对非对映异构过渡态的计算提供了有价值的机理见解，但由于其计算成本高、耗时长以及在复杂催化体系中鲁棒性有限，尚未成为广泛选择性预测的常规解决方案。

在此背景下，人工智能（AI）和机器学习（ML）已成为合成领域的强大工具，在分子设计、反应规划和对映选择性预测方面的影响力日益增长。然而，一个持续存在的挑战是训练数据的可靠性和代表性，无论模型采用物理有机描述符、DFT衍生参数还是高维化学信息学特征。大多数已发表的数据集规模较小、偏向于成功案例、集中于反应空间的狭窄区域，且常受实验误差影响。这一问题在不对称催化中尤为突出，因为底物范围表通常强调密切相关的类似物，并主要报道高产率和高对映选择性。虽然此类数据集在合成上具有价值，但从模型构建的角度来看信息量较少，尤其是在区分反应性和非反应性底物或在更广泛的结构化学空间中预测ee值方面。

研究人员选择镁催化的不对称反应作为实验基础的案例研究，因为镁催化剂具有地球储量丰富、低毒性和成本效益高等优点，已成为传统过渡金属体系的有吸引力的替代方案，但其反应性和选择性由于催化剂结构与底物依赖性立体和电子效应的复杂相互作用而难以预测。

二、研究内容与主要结论

研究人员开发了一种机器学习工作流程，围绕两类互补的反应展开：查尔酮环氧化反应，该反应提供高度均一且因此固有困难的数据集；以及双核镁促进的硫杂迈克尔加成反应，其中两个反应伙伴同时变化，形成了更多样化的预测问题。该研究基于在实验室统一条件下生成的小规模、内部一致的数据集，而非依赖大规模、异质的文献汇编。

研究结果表明，在高度均一的高ee数据集中，反应活性分类仍可保持稳健。对于查尔酮环氧化数据集，最佳性能的反应活性分类器为梯度提升模型，使用六个基于产物的Sterimol和CircuS描述符，在67个条目（56个训练，11个测试）上训练，测试集平衡准确率达到0.804。相比之下，仅依赖对映选择性回归模型在完整数据集上表现有限，RMSE约为30个ee点，仅适度优于基线。然而，一旦排除非反应性底物，回归性能显著提高，在41个反应性条目（32个训练，9个测试）上，最佳梯度提升回归模型达到R² = 0.60，RMSE = 23.67个ee点。

对于硫杂迈克尔加成反应，初始模型显示泛化能力有限。研究人员将初始失败视为实验上有信息量的结果，而非围绕不利分割优化模型的依据，因此在同一实验条件下生成了额外反应以增加数据集的化学覆盖度和方差。最终模型基于精炼的63条目数据集开发，使用53个训练和10个测试反应的划分，决策树模型在测试集上达到R² = 0.65，RMSE = 18.4个ee点。

前瞻性实验验证在36个新合成的查尔酮环氧化底物和10个硫杂迈克尔底物组合上进行。对于环氧化反应，分类器正确识别了大部分反应性和非反应性底物，但存在若干假阳性预测。值得注意的是，带有强吸电子或位阻大的取代基的底物被一致且正确地分类为非反应性。回归模型对反应性底物的ee预测再现了整体实验趋势，但化合物12（含3-硝基和邻位-CF₃基团）出现严重偏差，预测值为73.4% ee而实验值仅为5% ee。适用域分析将该底物置于回归模型可靠描述符空间之外，与训练集中缺乏直接类似物一致。对于硫杂迈克尔反应，前瞻性验证中模型给出MAE为9.4个ee点，RMSE为14.04个ee点，R² = 0.48，多个预测与实验高度一致。

三、关键技术方法

研究人员使用了多种关键的技术方法。首先，在分子表征方面，探索了Mordred描述符、Morgan指纹、ChemBERTa嵌入、CircuS、ChyLine、Sterimol参数（Morfeus实现）以及基于Gasteiger电荷的电负性相关描述符。对于产物衍生表征，使用预定义SMARTS反应模板生成假设产物结构，并通过ETKDGv3以固定随机种子42转换为3D构象。其次，在特征选择方面，采用多阶段程序，包括去除缺失值超过20%、低方差（<1%）和高成对相关性（>95%）的描述符，然后使用两种互补策略：快速聚合协议（fast_aggr）和基于交叉验证的保守方法（cv_safe，5折CV），并采用共识特征选择以减少对单一排序标准的依赖。第三，在模型评估方面，对多种机器学习算法进行了超参数优化，包括随机森林、XGBoost、梯度提升、逻辑回归（分类）、岭回归（回归）、决策树、K近邻和支持向量机。总共评估了120个分类配置（每个配置优化70个模型）和168个回归配置（每个优化98个模型）用于查尔酮环氧化数据集，而硫杂迈克尔反应测试了1008个配置。模型选择采用内部验证工作流以最小化信息泄漏，描述符预处理、插补、缩放、特征过滤、特征选择和超参数优化仅使用训练数据。最终模型在完整训练集上重新训练，并针对保留测试集、虚拟模型基线和目标洗牌对照进行评估。

四、结果与讨论

查尔酮环氧化反应的反应活性分类。 在120个测试配置中，分类模型表现出稳健且一致的性能。最佳模型为梯度提升分类器，使用六个基于产物的Sterimol和CircuS描述符，在67个条目的数据集上预测二元反应活性结果。测试集准确率为0.818，平衡准确率为0.804，宏F1分数为0.804。两个类别的误分类率均保持较低，表明即使在强偏倚的数据分布下，反应活性预测也是一个适定问题。

查尔酮环氧化反应的对映选择性回归。 排除非反应性案例后，回归性能显著提高。在41个反应性条目（32个训练，9个测试）的缩减数据集中，最佳模型为基于底物衍生描述符且排除ChemBERTa特征的梯度提升回归器，测试集R² = 0.60，RMSE = 23.67个ee点，MAE = 18.06个ee点。交叉验证和目标洗牌分析支持该性能是稳健的且显著优于噪声。这些结果表明，分类后回归是从这个小型且高度偏斜的数据集中恢复有意义的结构–选择性关系所必需的。

硫杂迈克尔反应的对映选择性预测。 初始模型在原始62条目数据集上显示有限的泛化能力。数据集精炼后，最终决策树模型在63条目数据集上达到训练集R² = 0.71，RMSE = 16.9个ee点，测试集R² = 0.65，RMSE = 18.4个ee点。SHAP分析作为定性工具将模型行为置于化学背景下，顶级描述符指向化学上合理的立体和电子效应。

实验验证与适用域分析。 前瞻性验证证实了模型的实用性。对于环氧化反应，分类器作为有用的第一阶段过滤器，但并非完美的产率预测器。适用域分析通过PCA投影和凸包构建，成功区分了插值性和外推性预测，化合物12被正确识别为位于可靠适用域之外。对于硫杂迈克尔反应，模型在10个前瞻性例子上给出MAE为9.4个ee点，RMSE为14.04个ee点，R² = 0.48，支持其作为底物优先级排序工具的使用。

五、结论

本研究建立了一个在小数据条件下将机器学习应用于不对称反应底物范围开发的现实框架。研究表明，反应活性分类在高偏倚数据分布下仍可保持稳健，而可靠的对映选择性回归需要更宽的选择性分布和仔细的适用域评估。分类后回归的顺序策略对于从高度均一的数据集中恢复有意义的结构–选择性关系至关重要。前瞻性实验验证证实模型捕捉了有用的结构–反应活性和结构–选择性趋势。该论文发表在《ACS Catalysis》上，为底物优先级排序和AI辅助催化提供了实用指导，强调了数据质量、内部一致性和适用域分析在小数据建模中的关键作用。