微波辅助金催化2′-氨基查尔酮的氧化烷氧环化合成4-烷氧基喹啉

《The Journal of Organic Chemistry》：Microwave-Enabled Oxidative Alkoxycyclization of 2′-Aminochalcones by Gold Catalysis

　　

本文报道了一种在醇存在下，通过2′-氨基查尔酮（2′-aminochalcones）的氧化环化合成4-烷氧基喹啉（4-alkoxyquinolines）的微波方案。该反应采用AuCl₃作为催化剂，醇同时承担溶剂和亲核试剂的双重角色。所发展的化学方法适用于直链、支链、环状及萜烯类醇，以中等至良好的产率得到产物。该方法还实现了天然生物碱如4-甲氧基-2-苯基喹啉（4-methoxy-2-phenylquinoline, 2a）和芸香碱（graveolinine, 2e）的一步制备。除喹啉类化合物外，研究人员的该方法还适用于苯并呋喃并吡啶（benzofuropyridines）的合成。初步机理研究表明，AuCl₃不仅催化初始的氮杂环化（aza-cyclization）步骤，而且触发后续的醇加成步骤。使用同位素标记醇（isotopomeric alcohol）作为亲核试剂为产物形成后的催化C–H键活化（C–H bond activation）提供了见解。以甲苯替代醇可使反应停留在迈克尔环化（Michael cyclization）步骤，以完全的产物控制得到二氢喹啉酮（dihydroquinolinones）。与现有方法不同，研究人员的催化方法具有溶剂用量少、无需外加氧化剂、无有毒副产物等优点。

**微波辅助金催化2′-氨基查尔酮氧化烷氧环化合成4-烷氧基喹啉的论文解读**

**一、研究背景与科学问题**

喹啉（quinoline）骨架是天然产物和合成药物中广泛存在的含氮杂环结构单元，其中4-烷氧基-2-芳基喹啉（4-alkoxy-2-arylquinolines）类化合物具有重要的生物活性，例如天然生物碱4-甲氧基-2-苯基喹啉和芸香碱（graveolinine，从Galipea longiflora中分离得到）均属于该家族。因此，发展高效、绿色的合成策略来构建这类分子骨架具有重要的学术价值和应用前景。

在均相金催化领域，软路易斯酸性（soft Lewis-acidic）的Au^I物种通过活化C–C π键（亲碳性，carbophilic）诱导合成转化已得到广泛研究；而相对较硬的Au^III催化剂虽然也可用于此类反应，但其较强的硬路易斯酸性（hard Lewis-acidic）特征在活化C–O键（亲氧性，oxophilic）方面更为有效。然而，由于Au^I/Au^III氧化还原电对具有很高的氧化还原电位（E⁰ = +1.41 V vs SCE），氧化型Au^I/Au^III催化反应通常需要外加牺牲型化学氧化剂。近年来，基于光催化、电化学和配体工程的无外加氧化剂策略虽然取得了进展，但主要集中在C–C活化和氧化偶联模式，C–O活化化学的研究相对不足。因此，直接利用易得的Au^III催化剂驱动C–O活化化学，而非借助Au^I/Au^III氧化还原穿梭机制，不仅可实现更经济且避免使用银盐共催化剂的操作，而且能拓展Au^III催化在C–O活化有机反应中的应用范围。

另一方面，2′-氨基查尔酮（2′-aminochalcones）凭借其邻近的α,β-烯酮和氨基官能团，可通过分子内氮杂迈克尔加成（intramolecular aza-Michael addition）作为合成喹啉杂环的重要前体。催化途径可获得2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮（2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones），氧化途径则可直接合成4-喹诺酮（4-quinolones）。然而，2′-氨基查尔酮与外源亲核试剂的氧化环化反应报道甚少。已有方法如Perumal等人（2007年）使用FeCl₃·6H₂O和Mphahlele团队（2012年）使用I₂作为氧化剂，均存在需使用化学计量的强氧化剂且亲核试剂范围仅限于甲醇的局限性。在此背景下，研究人员设想通过将金催化与微波化学相结合，发展一种无需强氧化剂、亲核试剂范围广泛且符合绿色化学理念的氧化烷氧环化方法。

**二、研究方法概述**

在催化剂的筛选方面，研究人员以2′-氨基查尔酮1a与甲醇的反应为模型，系统考察了多种金催化剂（Ph₃PAuCl、NaAuCl₄·2H₂O、HAuCl₄·3H₂O、AuCl₃）、氧化剂（TEMPO、Py-NO）、温度（75–140 °C）、催化剂用量（5–10 mol %）、反应气氛（空气、O₂、N₂）和加热方式（微波与传统加热）等参数。优化后的最佳条件为：AuCl₃（5 mol %）为催化剂，醇同时作为溶剂和亲核试剂，在140 °C下微波加热（850 W）反应2小时，以空气为氧化剂。研究人员通过改进的羟醛缩合反应（aldol condensation）合成了5种2′-氨基查尔酮前体1a–e（克级规模），产率良好至优异。此外，通过水杨腈（salicylonitrile）与氯丙酮（chloroacetone）的碱促进环化及后续羟醛缩合，制备了苯并呋喃衍生的氮杂查尔酮1f。所有合成产物均通过FT-IR、¹H NMR、¹³C NMR和HRMS进行了表征，化合物2d的结构经单晶X射线衍射（XRD）确证。机理研究采用了变温¹H NMR（10–50 °C）分析和同位素标记实验（CD₃OD），以探究反应路径和AuCl₃的催化作用。

**三、主要研究结果**

**3.1 反应条件优化**

筛选实验表明，Ph₃PAuCl（Au^I催化剂）无法催化目标反应，仅回收原料；NaAuCl₄·2H₂O可生成11%的产物2a，同时产生30%的二氢喹啉酮副产物1a′；而AuCl₃在140 °C、5 mol %条件下以空气为氧化剂可获得52%的2a。在N₂气氛下反应完全停留在环化步骤，仅生成1a′（43%），证明O₂在芳构化步骤中的必要性。传统加热替代微波仅得到9%的2a，凸显了微波加热在驱动该反应中的优越性。使用5% HCl/MeOH的对照实验未生成2a，仅得到21%的1a′，证实AuCl₃而非可能水解产生的HCl是真正的催化剂。

**3.2 底物范围考察**

在优化条件下，研究人员对不同查尔酮和醇的适用范围进行了系统考察。以MeOH为溶剂，不同取代查尔酮的反应结果表明：间甲苯基取代的查尔酮（2c, 75%产率）优于对甲苯基取代（2b, 54%）；苄氧基取代底物（2d, 72%）优于二氧戊环取代底物（2e即graveolinine, 43%）；天然生物碱2a以52%产率获得。对于不同醇类亲核试剂，EtOH（2f, 55%）、iPrOH（2h, 59%; 2i, 69%）、环己醇（2j, 64%; 2k, 61%）、(+)-薄荷醇（2l, 22%）、(±)-2-甲基-1-庚醇（2m, 72%）和(S)-(?)-β-香茅醇（2n, 56%）均可顺利反应。三氟乙醇（2g）虽产率较低（23%），但该产物是其他文献方法无法获得的氟代烷氧基喹啉。tBuOH、2-乙氧基乙醇和PMBOH未能得到预期产物。此外，苯并呋喃衍生的查尔酮1f在MeOH、EtOH和CD₃OD中分别以55%、59%和46%的产率得到苯并呋喃并[3,2-b]吡啶产物（2r–t）。

**3.3 机理研究**

通过将二氢喹啉酮中间体1a′置于标准条件下，以63%的产率得到2a（高于从1a出发的52%），推测1a′是反应的关键中间体。变温¹H NMR（10–50 °C）分析显示，在AuCl₃存在下，随温度升高，1a′的两个非对映异位亚甲基质子（Hα和Hα′）的积分比逐渐改变；而在无AuCl₃时，峰型不随温度变化。50 °C下的¹³C NMR表明，α-亚甲基碳（45.7 ppm）和酮羰基碳（194.7 ppm）信号消失，同时出现烯醇碳特征峰（101.1 ppm）。同位素标记实验发现，以CD₃OD为溶剂时除预期产物2b-d₃外还伴随产生同位素异位体2b-d₄，表明产物形成后AuCl₃可能参与了喹啉环C3位的C–H键活化及随后的氘代金属淬灭（demetalative quenching）。

基于上述结果，研究人员提出了合理的反应机理：AuCl₃作为路易斯酸活化查尔酮1的烯酮单元，引发分子内氮杂迈克尔加成形成二氢喹啉酮中间体1′；AuCl₃再次进入催化循环，与1′作用形成金化的酮-烯醇过渡态（aurated keto-enolate transient species）B和C；醇亲核进攻后再生AuCl₃并形成半缩酮（hemiketal）D；D经脱水生成中间体E，随后经氧化芳构化得到喹啉产物2。产物2可能进一步发生C–H金化形成中间体2-Au（优先发生在亲核性较强的C3位），随后经ROH或ROD醇解分别得到2或2-d。

**3.4 拓展与应用研究**

在无醇条件下以甲苯为溶剂，AuCl₃可催化2′-氨基查尔酮的分子内氮杂迈克尔加成，以良好产率生成二氢喹啉酮1a′（73%）、1d′（81%）和1e′（71%）。其中1e′是天然生物碱graveoline和graveolinine的共同前体。苯并呋喃类似物1f也可发生类似环化生成1f′（71%）。竞争实验表明，三氟乙醇（pK_a较低、亲核性弱）与乙醇相比产率显著降低（2g: 16% vs 2f: 52%），归因于–CF₃基团的吸电子诱导效应。克级规模合成实验中，以1c（1.58 g, 4.8 mmol）为原料在优化条件下得到产物2d 1.12 g（69%），与小量反应产率（72%）相当，证实了该方案的可放大性。然而，从2-酰基苯胺和苯甲醛出发的一锅法尝试仅得到7%的2a，表明查尔酮是该方法的合适前体。

**四、讨论与结论**

与文献方法相比，研究人员发展的微波辅助AuCl₃催化氧化烷氧环化方法具有以下突出优点：仅需催化量的AuCl₃（5 mol %），以空气中的氧气作为终端氧化剂，无需外加化学计量的强氧化剂；溶剂用量少，无有毒副产物生成，反应时间短（2 h）；亲核试剂范围可从甲醇拓展至乙醇、异丙醇、环己醇、三氟乙醇、(+)-薄荷醇、(±)-2-甲基-1-庚醇和(S)-(?)-β-香茅醇等多种醇类，并实现天然生物碱的一步合成。变温NMR实验为AuCl₃在氮杂环化和羰基活化亲核加成步骤中的催化作用提供了实验支撑；同位素标记实验揭示了金促进的C–H键活化过程。在无醇条件下，该方案还可切换至分子内迈克尔加成模式，以完全的产物选择性获得二氢喹啉酮。研究结论指出，研究人员成功实现了微波辅助下2′-氨基查尔酮的氧化烷氧环化反应，为合成具有重要价值的4-烷氧基喹啉类化合物提供了新方法。该方法的适用范围不仅涵盖喹啉分子，还可拓展至苯并呋喃并吡啶类似物的合成。目前，研究人员正致力于将该方法进一步推广至杂环查尔酮底物，以发现新型生物活性分子。