《Organometallics》：Camphor-Based NHC Ruthenium Catalysts in AROCM: Influence of Catalyst Structure on Enantio- and E/Z Selectivity
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立体选择性烯烃复分解反应的发展仍是现代催化领域的关键挑战，尤其是在同时实现对映选择性与Z-选择性的协同控制方面。本研究设计、合成并评价了一类新型樟脑衍生手性N-杂环卡宾（NHC）钌配合物，并将其应用于不对称开环交叉复分解反应（AROCM）。通过系统修饰配体结构
立体选择性烯烃复分解反应的发展仍是现代催化领域的关键挑战，尤其是在同时实现对映选择性与Z-选择性的协同控制方面。本研究设计、合成并评价了一类新型樟脑衍生手性N-杂环卡宾（NHC）钌配合物，并将其应用于不对称开环交叉复分解反应（AROCM）。通过系统修饰配体结构，研究人员详细考察了位阻效应与电子效应对催化性能的影响。所制备的催化剂系列在AROCM反应中表现出高活性，且取代基尺寸、催化剂反应活性与立体选择性之间存在显著的趋势性差异。大多数配合物倾向于生成E-异构体，而特定体系则对Z-产物提供了中等到高的对映选择性。邻苯二硫酚修饰的催化剂在Z-选择性和对映选择性方面表现出显著增强，对映体过量（ee）最高可达99%，但以催化活性降低为代价。这些发现凸显了配体设计在调控催化剂性能中的关键作用，并为控制不对称Z-选择性烯烃复分解反应的结构-选择性关系提供了重要见解。
论文解读：樟脑基NHC钌催化剂在AROCM中的结构-选择性关系研究
一、研究背景与科学问题
烯烃复分解反应的发展可追溯至1970年Chauvin提出的机理见解。此后，过渡金属催化的复分解反应经历了从钨基催化剂向钌和钼体系的演变，Grubbs和Schrock在这一领域做出了奠基性贡献，其成果荣获2005年诺贝尔化学奖。Hoveyda等人通过引入螯合亚苄基配体，开发了Hoveyda–Grubbs（HG）催化剂，成为目前应用最广泛、最稳健的烯烃复分解催化体系之一。
当前该领域的研究重点集中于提高催化剂活性、控制异构体形成选择性以及发展不对称复分解反应变体。为实现对映选择性烯烃复分解，研究人员致力于将NHC配体引入钌基催化体系，通过在手性金属中心或配体本身构建手性环境来影响产物的对映选择性。然而，一个长期存在的挑战是：大多数现有催化剂优先产生热力学更稳定的E-异构体，而实现高Z-选择性与高对映选择性的协同控制仍十分困难。
为突破这一瓶颈，研究者发展了多种策略，包括在钌中心直接引入手性、以硝酸根或叔丁氧基替代氯配体、以及引入含硫配体如邻苯二硫酚等。Mauduit等人报道的CAAC–钌配合物经邻苯二硫酚修饰后，可实现高效的不对称烯烃复分解并具有高Z-选择性。2023年的研究进一步表明，带有阻转异构NHC配体的钌配合物也能在较广底物范围内促进Z-选择性不对称复分解。
在此背景下，本研究旨在开发并改进一类基于手性池（chiral pool）衍生的樟脑基NHC配体，系统评价其在AROCM中的催化性能，并深入探讨配体结构对活性、E/Z选择性与对映选择性的影响规律。
二、研究内容与主要结论
研究人员设计并合成了系列樟脑衍生手性NHC钌配合物（Ru4a–Ru4r）。合成路线以樟脑二胺为起始原料，经Pd催化的Buchwald–Hartwig胺化实现区域选择性芳基化，随后环化、区域选择性烷基化及阴离子交换得到NHC前体，最后经KHMDS去质子化并与PPh3RuHG-I配位得到目标配合物。该系列包括不同烷基链长（Ru4a–Ru4h）、电子多样性取代基（Ru4i、Ru4k、Ru4l）及位阻芳基（Ru4j、Ru4m–Ru4r）的配合物。
研究揭示了两类独立的构象现象：阻转异构源于Caryl–N键的受限旋转，而旋转异构体则源于Ru–C(NHC)键的受限旋转。催化剂Ru4n以两个可经柱色谱分离的阻转异构体形式获得，每个阻转异构体又以两种旋转异构体混合物存在。Ru4o仅分离出单一阻转异构体，其邻位异丙基的位阻效应强烈偏向N-芳基取代基的单一取向。Ru4r中，大位阻芳基取代基与樟脑骨架桥头甲基之间的位阻相互作用使整个配体框架刚性化，NMR时间尺度上仅观察到单一构象物种。DFT计算表明，Ru4o沿Ru–C(NHC)轴的旋转能垒接近120 kJ/mol，解释了两种旋转异构体在动力学上被锁定并在NMR谱中可观察的原因。
以标准底物5a的AROCM为模型反应，研究人员系统评价了全部催化剂的性能。反应生成四种产物：单取代产物6a-E和6a-Z（用于评价对映选择性和E/Z选择性），以及双取代产物6a-E/Z（手性，可分析对映选择性）和6a-E/E（内消旋化合物）。
三、主要技术方法
本研究采用的主要技术方法包括：钯催化的Buchwald–Hartwig胺化用于樟脑二胺的区域选择性芳基化；KHMDS去质子化原位生成游离卡宾并与钌前体配位合成目标配合物；核磁共振（NMR）波谱学（含NOESY实验）用于构象归属与旋转能垒分析；密度泛函理论（DFT）计算用于估算旋转能垒；1H NMR光谱（以对苯二甲酸二甲酯为内标）用于转化率和产率测定；手性高效液相色谱（HPLC）用于对映体过量（ee）测定，该方法可在单次色谱运行中同时分析6a-Z和6a-E/Z。
四、研究结果
催化剂活性与结构-活性关系。 在Ru4a–Ru4h系列中，除Ru4e仅达40%转化率外，多数催化剂表现出高活性，单取代与双取代产物比例约为60:40。单取代产物中，催化剂主要倾向于生成E-异构体（约80%）。6a-Z的对映选择性为6–70% ee，6a-E/Z为33–70% ee。值得注意的是，该系列中对映选择性最高的是活性最低的Ru4e，表明活性与选择性之间存在权衡关系。
芳基取代基的位阻与电子效应。 在Ru4i–Ru4o系列中，Ru4n′的一个阻转异构体基本无活性，而对应的Ru4n对6a-E表现出合理选择性但对映选择性较低。Ru4o则表现出显著更高的反应活性，35分钟内完全转化，同时保持对单取代产物的良好选择性和中等对映选择性（约40% ee）。Ru4n与Ru4o的对比凸显了位阻效应对催化剂性能的显著影响——取代基位阻的微小变化可导致催化剂失活或E-选择性与活性的改善。Ru4j和Ru4k（对位金刚烷基取代）提供了改善的非对映选择性（约85:15 E/Z）和增强的对映选择性，Ru4k对6a-Z的ee最高达49%，且在所有催化剂中双取代产物产率最高。Ru4i表现出高反应活性，主要生成单取代产物，对6a-Z的ee最高达60%。
对映选择性的反转。 两个氮原子上均带芳基取代基的Ru4p和Ru4r（取代基分别为Me和iPr）表现出对映选择性的反转，倾向于生成6a-Z的相反构型对映体，而6a-E保持不变。两种催化剂均在2小时内完全消耗底物5a，主要生成单取代产物，E-选择性高（90:10和79:21）。增大取代基位阻可改善对映选择性，Ru4r对6a-Z相反构型对映体的ee达63%。
底物范围拓展。 选用活性最高的Ru4a、Ru4i和Ru4r进行底物范围研究。对底物5b，Ru4a表现出良好反应活性但分离产率较低（约44%）；Ru4i效率更高，总产率达84%，Z-异构体对映选择性约50% ee；Ru4r提供76%总产率和45% ee。拓展至产物6c–6e，分离产率最高达74%，对映选择性最高达72% ee（6d-Z）。所有催化剂均能以合理量生成Z-异构体，且大多数情况下Z-异构体的对映选择性显著高于相应的E-异构体。
邻苯二硫酚修饰催化剂。 为提升Z-选择性，研究人员通过配体交换制备了邻苯二硫酚修饰的催化剂（RuS-4系列）。RuS-4a表现出优异的对映选择性但活性较低（30%转化率）。Ru4c经修饰后生成复杂产物混合物而非单一Z-选择性产物。RuS-4i和RuS-4o主要生成单取代产物，对映选择性与母体催化剂相当。RuS-4l、RuS-4p和RuS-4r基本无活性。氯代邻苯二硫酚催化剂RuS-4a2转化率低于RuS-4a但保持高对映选择性。经条件优化，以甲苯为溶剂、室温反应12小时可获得最佳转化率与选择性平衡。RuS-4a在最优条件下以1:99的E/Z比例生成6a-Z，产率29%，对映选择性高达99% ee。
五、讨论与结论
与文献报道的催化剂对比显示：Hoveyda催化剂（5 mol%，0.25 h）达98%转化率（60%产率），E/Z为95:5，ee为70%；Grubbs催化剂（1 mol%，1 h）达98%转化率（58%产率），E/Z为2:98，ee为75%；Mauduit催化剂（4 mol%，0.5 h）达98%转化率（46%产率），E/Z为8:92，ee为84%；本工作RuS-4a（5 mol%，12 h）达40%转化率（29%产率），E/Z为1:99，ee为99%。本体系在活性与立体控制之间表现出明显的权衡关系，以更长的反应时间和更低的产率为代价，提供了优异的对映选择性。
研究结论表明，配体位阻和电子效应的精细调控在平衡催化活性、E/Z选择性和对映选择性方面起决定性作用。增大位阻通常降低活性但可增强立体控制。邻苯二硫酚配体的引入被证明是实现高Z-选择性和优异对映控制的有效策略，尽管这些体系表现出降低的催化效率。底物范围研究确认了所开发体系的普遍适用性，以中等到良好的产率提供多种产物，ee最高达99%。该研究为立体选择性烯烃复分解的催化剂设计原则提供了新见解，为未来开发更具活性且高Z-选择性的樟脑衍生扩展NHC/HG-II催化体系奠定了基础。后续工作将集中于克服活性-选择性权衡，并将这些催化剂的应用拓展至更具挑战性的底物。
