《Frontiers in Immunology》：Pediatric ectodermal dysplasia with immunodeficiency caused by a hemizygous IKBKG frameshift variant: a case report and literature review
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专业摘要翻译
目的： 本病例报告探讨了一例由IKBKG基因突变引起的外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）患儿病例及相关文献。
方法： 研究人员对一名于2025年7月在山西白求恩医院确诊为外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）的儿科患者进行了检查。系统收集
专业摘要翻译
目的： 本病例报告探讨了一例由IKBKG基因突变引起的外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）患儿病例及相关文献。
方法： 研究人员对一名于2025年7月在山西白求恩医院确诊为外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）的儿科患者进行了检查。系统收集了临床数据，并对患者及其家庭成员的血样进行了全外显子组测序（WES），以识别潜在的致病变异。随后进行了家系共分离分析和全面的文献综述。
结果： 患者表现出发热、粘液血便和特应性皮炎等症状。全外显子组测序（WES）分析揭示其IKBKG基因中存在一个半合子变异，命名为c.1167dup (p. Glu390ArgfsTer5)。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和临床基因组资源中心（ClinGen）制定的指南，该变异被归类为致病性（PVS1+PS4）。
结论： 对于有早发性临床表现的儿科患者，在排除感染、风湿性疾病或恶性肿瘤后，应考虑免疫缺陷的可能。引起怀疑的关键临床特征包括头发稀疏、出汗减少、皮肤干燥、反复感染、难治性特应性皮炎、急性期炎症标志物持续升高以及免疫功能紊乱。基因检测有助于早期诊断，从而支持治疗规划。在本研究中，研究人员通过全外显子组测序（WES）在一名外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）患儿中发现了一个致病性的IKBKG变异（c.1167dupC），扩展了当前对该基因型-表型关联的理解。
论文解读文章
研究背景与目的
外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）是一种由于核因子κB（NF-κB）信号通路受损导致的疾病，其临床表现多样，包括外胚层发育不良、淋巴水肿、骨硬化症及多种免疫异常。患者可能出现反复感染、对多糖抗原的抗体反应减弱、低丙种球蛋白血症、高IgM综合征、自然杀伤（NK）细胞毒性受损以及自身免疫性疾病。该病的鉴别诊断包括高IgM综合征、常见变异型免疫缺陷病（CVID）和其他联合免疫缺陷病。目前已发现两个与EDA-ID相关的基因：编码NF-κB必需调节因子（NEMO）的IKBKG基因，其突变遵循X连锁隐性遗传模式；以及编码NF-κB抑制因子α（IκBα）的NFKBIA基因，其突变导致常染色体显性遗传的EDA-ID。X连锁EDA-ID（XL-EDA-ID）是一种相对罕见的疾病。尽管IKBKG基因的c.1167dup突变已有报道，但与这种复发性变异相关的临床表型尚未完全明确。因此，本研究旨在通过报告一例由该突变引起的患儿病例并结合文献回顾，进一步描述该变异的临床谱系，提高临床医生对该病的认识，以期改善早期诊断。
研究方法概述
研究人员对一名于2025年7月就诊于山西白求恩医院的4个月大男性患儿进行了研究。在获得家属知情同意后，研究人员收集了该患儿及其父母的临床资料和外周血样本。研究采用了全外显子组测序（WES）技术对样本进行分析，以寻找潜在的致病基因变异，并通过Sanger测序对发现的变异进行验证和家系共分离分析。此外，研究人员还进行了一项全面的文献综述，检索了从建库至2025年8月31日，在CNKI、万方、维普及PubMed数据库中发表的关于IKBKG基因突变相关EDA-ID的英文和中文文献，最终纳入59篇文献中的84例患者（不包括本例）。
研究结果
3.1 病例展示： 一名4个月大的男婴因反复白细胞增多和血便入院。病史显示其出生7天即出现难治性湿疹，2个月大时出现每日7-10次的腹泻，含粘液脓血。体格检查发现身高体重处于较低百分位，头发和眉毛稀疏，发热时出汗减少或停止。实验室检查显示白细胞计数波动性升高，粪便潜血持续阳性。免疫学检查提示低丙种球蛋白血症（IgG显著降低）。病原体检测发现了耶氏肺孢子菌肺炎和副流感病毒3型感染。影像学检查排除了先天性肠道畸形。最终通过基因检测确诊为IKBKG基因突变导致的EDA-ID。患儿于2026年1月接受了异基因造血干细胞移植（HSCT），术后健康状况良好。
3.2 实验室检测：
3.2.1 常规粪便检查和潜血试验： 动态监测显示，从2025年7月20日至28日，患儿粪便潜血持续阳性或弱阳性，镜检可见数量不等的红、白细胞，表明存在持续的肠道炎症。
3.2.2 全外显子组测序： WES结果显示，患儿携带IKBKG基因的一个半合子移码突变c.1167dup (p.Glu390ArgfsTer5)，其母亲为该突变的杂合携带者，父亲为野生型。该变异导致蛋白质翻译提前终止和功能丧失，根据ACMG指南被判定为致病性（PVS1+PS4）。此外，患儿还携带了一个来自父亲的DUOX2基因杂合致病性变异，但未观察到甲状腺功能障碍。
3.3 文献综述： 文献检索共纳入84例（不含本例）携带IKBKG变异的EDA-ID患者。其中，c.1167dupC是本例及既往多例患者中最常见的致病突变之一。对包括本例在内的所有13例携带相同c.1167dupC突变的患者进行比较发现，所有患者均表现免疫缺陷，11例有外胚层发育不良特征，7例有胃肠道受累（慢性腹泻、结肠炎或血便）。值得注意的是，本病例的结肠炎发病年龄（2个月）比大多数报道的病例更早。免疫学表型包括IgG降低、T细胞亚群异常和B细胞计数升高等。这表明即使携带相同的IKBKG无义突变，患者间也存在明显的表型异质性。
讨论与结论
本研究讨论指出，XL-EDA-ID由编码NEMO蛋白的IKBKG基因突变引起。NEMO是IKK复合物的调节亚基，对NF-κB的激活至关重要。本病例中发现的c.1167dup (p.Glu390ArgfsTer5) 移码突变导致NEMO蛋白缺失C端锌指（ZF）结构域，造成功能丧失。该突变影响CD40L介导的信号通路，导致免疫球蛋白类别转换缺陷和T细胞功能缺陷，这解释了患者出现的低丙种球蛋白血症、CD8+T细胞比例降低、B细胞比例升高以及易感耶氏肺孢子菌等机会性感染的特征。此外，小鼠模型研究表明，NEMO/IKK复合物的功能缺失会导致肠上皮细胞凋亡增加，破坏肠道屏障，进而引发炎症性肠病（IBD），这与本患儿早期出现的严重结肠炎症状相符。
研究结论认为，对于表现为不明原因的慢性腹泻或结肠炎的婴儿，尤其是伴有外胚层发育不良特征或反复感染时，临床医生应考虑XL-EDA-ID的可能性。本病例进一步扩展了IKBKG c.1167dup突变的临床表型谱，强调了早发性结肠炎可能是该病的一个显著特征。造血干细胞移植（HSCT）可以治愈免疫缺陷，但无法逆转所有表现，早期诊断和HSCT可改善预后。本研究通过报告一例由IKBKG c.1167dup变异引起的EDA-ID病例，总结了其临床特征、基因诊断和治疗过程，并分析了基因型-表型关系，加深了对该病的理解。
