垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）经蝶术后阴性组织学（NH）的发生率、亚型差异与临床预后意义

《Frontiers in Endocrinology》：Prevalence and clinical relevance of negative histology after transsphenoidal surgery for pituitary neuroendocrine tumors

　　

目的：垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumor，PitNET）在临床、生化、影像或功能证据支持下仍可能出现阴性组织学（negative histology，NH），即标本仅见正常垂体组织而无肿瘤组织学证据；该现象在库欣病（Cushing’s disease）中已有描述，但在其他亚型中特征不清。研究人员评估其发生率、机制和临床意义。

方法：研究人员回顾性分析1996–2023年因PitNET接受经蝶手术的651例患者。流行病学分析纳入全队列；临床和预后分析限于三类主要功能性亚型ACTH（促肾上腺皮质激素）、PRL（泌乳素）和GH（生长激素）微腺瘤。

结果：NH在ACTH分泌性肿瘤中占28.1%，在PRL分泌性肿瘤中占28.1%，在GH分泌性肿瘤中占11.4%，并与微腺瘤强相关。NH与阳性组织学（positive histology，PH）病例的基线和激素特征相似，除GH-NH病例胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平较低。6周时，ACTH（60% vs 93.2%，p<0.01）和PRL（50% vs 79.3%，p=0.03）NH缓解率低于PH，而GH相似。ACTH肿瘤中，定位错误占NH不良结局的66.7%，可能解释相对PH病例的额外失败。PRL肿瘤中定位错误罕见（6.7%），GH肿瘤中未报告。

结论：NH具有异质性，由三种机制构成，且各机制贡献因亚型而异。ACTH肿瘤中定位错误占主导并伴更低早期缓解；PRL肿瘤中定位错误少见但可能影响早期缓解；GH肿瘤中NH可能反映技术或组织学限制，预后良好。

垂体神经内分泌肿瘤（PitNET，原称垂体腺瘤）既可产生占位效应，也可因激素过量分泌导致库欣病（Cushing’s disease，垂体ACTH过度分泌所致高皮质醇血症）、泌乳素瘤和肢端肥大症等临床综合征。虽然内分泌评估和MRI显著改善诊断，但组织病理学仍是PitNET确诊和分型的金标准。阴性组织学（negative histology，NH）指存在临床、生化、影像或功能证据支持PitNET，但切除标本仅见正常垂体组织而无肿瘤证据。NH在库欣病中已有报道，但在其他PitNET亚型中研究不足；其可能机制包括正常垂体误采、微小病变病理识别困难或肿瘤定位错误，对预后影响长期存在争议。因此，研究人员系统评估NH在不同功能亚型中的发生率、机制和临床意义，以指导术后管理和再手术决策。

研究人员纳入651例首次经蝶手术疑似PitNET患者，先在全队列中分析NH发生率，再聚焦ACTH（促肾上腺皮质激素）、PRL（泌乳素）、GH（生长激素）三类功能性微腺瘤评估结局。结果显示，NH总体发生率为12.6%，在ACTH和PRL肿瘤中均约28.1%，在GH肿瘤中为11.4%，并与微腺瘤密切相关。NH并非均一现象：ACTH-NH以定位错误为主并显著降低早期缓解；PRL-NH定位错误少见但仍可能影响早期缓解；GH-NH更可能反映技术或组织学限制，预后较好。该研究支持术后按亚型解读NH，而不是将NH一概等同于手术成功或失败。

关键技术与方法：研究人员采用单中心回顾性连续队列，纳入比利时布鲁塞尔Saint-Luc医院1996–2023年651例首次经蝶手术疑似PitNET患者；全队列分析NH发生率，ACTH、PRL、GH微腺瘤亚组分析预后。方法包括鞍区MRI、IPSS（岩下窦静脉采血）、¹¹C-甲硫氨酸PET、内分泌检测及HE、网状纤维和免疫组化病理，并用Logistic回归校正最大径。

NH发生率：全队列分析显示，NH总体发生率为12.6%，ACTH和PRL分泌性肿瘤均为28.1%，GH为11.4%，多激素和无功能肿瘤较低。78%的NH见于微腺瘤或影像学隐匿病灶，且NH发生率与各亚型微腺瘤比例呈强相关（r=0.87，R²=0.77，p<0.01）。三型功能性肿瘤中，NH在微腺瘤均显著高于大腺瘤。结论：NH与微小肿瘤高度相关，提示小体积病变在取材、病理识别和术前定位中均更困难。

NH与阳性组织学病例的基线特征：比较微腺瘤中NH与阳性组织学（PH）病例，年龄、性别、病程、内分泌症状和偶然发现比例无显著差异，但NH最大径更小。ACTH组尿游离皮质醇和晨间血清皮质醇、PRL组泌乳素均无组间差异；GH-NH基线IGF-1显著低于PH（350.4 vs 852.5 ng/mL，p<0.01）。结论：ACTH和PRL-NH不像更早期或更轻病程，GH-NH可能反映低分泌性或更小病变。

术后结局：微腺瘤队列中，6周缓解率在ACTH-NH低于PH（60% vs 93.2%，p<0.01），PRL-NH低于PH（50% vs 79.3%，p=0.03），GH-NH与PH相当（100% vs 93.8%）。末次随访时，ACTH（52% vs 72.7%，p=0.07）和PRL（46.4% vs 69.0%，p=0.11）仍呈更低但未达显著，GH仍相当（90.0% vs 81.2%）。结论：ACTH和PRL-NH早期缓解受损，GH-NH预后良好。

手术失败原因：长期不良结局溯源显示，ACTH-NH失败以可疑定位错误为主（58.3%），另有1例组织学确认（8.3%），合计66.7%，残留和复发较少。PRL-NH失败主要为残留（9/15）和复发（2/15），可疑定位错误仅6.7%。GH-NH仅1例残留。结论：定位错误是ACTH-NH不良结局的核心机制，在PRL-NH中少见，在GH-NH中未报告。

持续或复发疾病的处理：不良结局处理因亚型而异。ACTH病例均需再次手术（12/12）；PRL病例中仅27%再次手术，7例药物治疗，4例观察；GH病例1例药物治疗。结论：PRL和GH-NH可通过药物或观察控制，ACTH-NH更依赖再次手术。

再次手术：ACTH组再手术后总体缓解率为41.7%（5/12），多数第二次或第三次手术仍为NH，仅发现PH者更易缓解。PRL组4例再手术，NH者1/1缓解，PH者2/3缓解；GH组无再手术。结论：持续性NH支持定位错误假设，而找到肿瘤组织与缓解更相关。

术后激素标志物：库欣病PH患者术后晨间皮质醇下降；NH中结局不良者早期皮质醇较高，可疑定位错误亚组呈更高趋势，但多数时间点未达显著，第1天效应量较大。结论：术后早期皮质醇可能辅助识别ACTH-NH中的残留高皮质醇状态或手术失败。

校正后的结局分析：以最大径为协变量的Logistic回归显示，PH与ACTH（OR 5.73，95% CI 1.70–19.35，p<0.01）和PRL（OR 3.24，95% CI 1.20–8.75，p=0.02）6周缓解独立相关；GH模型因NH全部缓解而不可可靠估计；长期均不显著。结论：校正肿瘤大小后，NH仍是ACTH和PRL早期缓解降低的独立相关因素。

讨论：NH不应视为均一实体，而是三种机制在不同亚型中权重不同。微腺瘤更容易导致正常垂体误采、病理识别困难和定位错误。ACTH-NH术后低缓解主要由定位错误驱动，因此对术后持续高皮质醇者应优先结合IPSS和¹¹C-甲硫氨酸PET重新定位，再考虑再手术。PRL-NH定位错误相对少见，药物和再手术均可管理，但无残留或复发证据时仍应考虑定位问题。GH-NH预后较好，更符合技术或组织学限制导致的病理假阴性。局限在于单中心、回顾性、长时期技术演变以及统一显微术式可能限制外推。结论：经蝶术后NH常见且高度异质，其由误取正常垂体、病理识别限制和肿瘤定位错误共同构成；ACTH-NH以定位错误为主并伴更低早期缓解，PRL-NH以定位错误可能影响早期缓解，GH-NH多反映技术和组织学限制且预后较好，支持基于PitNET功能亚型进行术后再评估和分层处理。