《Frontiers in Oncology》：Perioperative FLOT chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy (CROSS protocol) in locally advanced adenocarcinoma of the lower oesophagus and oesophagogastric junction (Siewert types I–II): systematic review and narrative synthesis (SWiM)
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摘要
背景：食管下段及食管胃结合部（oesophagogastric junction, OGJ）腺癌在西方国家呈发病率上升趋势。两种多模式策略主导了围手术期管理：以FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛）为基础的围手术期化疗，以及遵循CRO
摘要
背景：食管下段及食管胃结合部（oesophagogastric junction, OGJ）腺癌在西方国家呈发病率上升趋势。两种多模式策略主导了围手术期管理：以FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛）为基础的围手术期化疗，以及遵循CROSS方案（卡铂/紫杉醇联合同步41.4 Gy放疗）的新辅助放化疗。最近，ESOPEC III期随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）对这两种方案的最优策略进行了评估。目的：评价并综合关于FLOT对比CROSS治疗可切除食管下段腺癌（Siewert I–II型）的现有对比证据，包括随机、观察性及真实世界数据。方法：研究人员依据PRISMA 2020声明开展并报告了一项系统评价。系统检索了PubMed/MEDLINE、Embase及Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）（最后检索日期为2026年6月30日），并检索了ClinicalTrials.gov。共纳入来自9项原始研究的13篇报告。采用RoB 2工具评估RCT的偏倚风险，采用ROBINS-I工具评估观察性研究；采用GRADE框架评价证据确定性。综合过程遵循SWiM（无荟萃分析的综合）框架。结果：ESOPEC试验（n=438，中位随访55个月）是唯一直接比较FLOT与CROSS的III期RCT。围手术期FLOT与总生存期（overall survival, OS）改善相关（中位OS 66个月 vs. 37个月；HR 0.70，95% CI 0.53–0.92；p=0.012），且无进展生存期（progression-free survival, PFS）亦改善（HR 0.66，95% CI 0.51–0.85；p=0.001）。FLOT组远处复发显著减少（3年累积发生率31.5% vs. 47.2%；HR 0.59；p<0.001），而局部区域控制相当（HR 1.00；p=0.99）。Neo-AEGIS试验（n=377）未显示CROSS与围手术期化疗之间的生存差异（3年OS 57% vs. 55%；HR 1.03；p=0.82），但该试验使用的化疗骨架方案具有异质性。一项倾向性评分匹配的回顾性队列（n=222，每组111例）和荷兰真实世界CROSS队列（n=4,765；中位OS 33.7个月）提供了背景证据。GRADE评估显示OS获益的证据确定性为中等。ESOPEC的患者报告结局已以会议摘要形式提供（EORTC QLQ-C30、QLQ-OES18及CIPN20问卷）。结论：ESOPEC提供了支持围手术期FLOT优于CROSS的最有力现有证据；然而，由于该结论主要基于一项开放标签III期试验，证据支持FLOT可能优于CROSS，而非确定性地优于。
1 引言
食管癌是全球第七大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第六大原因。腺癌（esophageal adenocarcinoma, EAC）在西方国家发病率急剧上升。EAC好发于食管远端及食管胃结合部，依据Siewert分型分为I、II、III型。本综述使用统一命名规范：“食管下段腺癌”指Siewert I型肿瘤；“食管胃结合部腺癌”指Siewert II型肿瘤；Siewert III型被视为胃癌范畴，不纳入本综述。局部进展期EAC总体预后仍差，五年总生存率（overall survival, OS）历史不足20%。根治性治疗必须采用多模式方法，以根治性食管切除术为肿瘤学基石。两种策略在当代实践中占据主导地位：（1）遵循CROSS方案的术前放化疗；（2）以FLOT方案为基础的围手术期化疗，最初由FLOT4试验在胃及OGJ腺癌中推断而来。在ESOPEC试验之前，缺乏头对头随机比较，导致ESMO和NCCN等主要国际指南同时推荐两种策略。本系统评价围绕一个核心问题展开：ESOPEC的结果是否确立了围手术期FLOT作为应替代新辅助CROSS的新标准治疗，还是两种策略在患者体能、肿瘤位置及辅助免疫治疗可及性等因素考量下保持互补角色。
2 方法
2.1 研究设计与注册
本系统评价依据PRISMA 2020声明开展并报告。因预期纳入证据存在临床和方法学异质性，计划并实施了叙事综合，遵循SWiM报告指南。本评价未在PROSPERO前瞻性注册，但内部预先制定了方法学和合格标准。完整的方案要素，包括PICOS问题、合格标准、数据库检索策略、筛选决策、去重记录、偏倚风险评估工作表及GRADE证据概要，均在补充附录S1和S2中提供。
2.2 PICOS陈述
人群（P）：经组织学确认的可切除食管下段或OGJ腺癌，Siewert I–II型，临床分期cT1cN
+cM0或cT2–4acN
xcM0。干预（I）：围手术期FLOT方案化疗。对照（C）：遵循CROSS方案的新辅助放化疗。结局（O）：主要结局为OS和无病/无进展生存期；次要结局包括病理完全缓解（pathological complete response, pCR，定义为ypT0ypN0）、R0切除率、局部区域及远处复发率、≥3级不良事件、术后并发症（Clavien-Dindo ≥III级）、术后死亡率及生活质量。研究设计（S）：II/III期RCT、回顾性比较队列及基于人群的真实世界分析。
2.3 文献检索策略
系统检索了PubMed/MEDLINE、Embase、CENTRAL及ClinicalTrials.gov。检索时限为2012年1月至2026年6月30日。各数据库检索策略均独立开发，将FLOT和CROSS相关治疗术语分别检索后以布尔OR连接，再与食管和OGJ腺癌术语关联。
2.4 合格标准
纳入标准包括：组织学确认的可切除EAC成年患者；接受FLOT或CROSS治疗；报告至少一项预设结局；研究设计符合要求。排除标准包括：仅纳入鳞状细胞癌、单臂无对照组研究、仅报告寡转移或不可切除疾病、病例报告及少于每臂30例患者的研究。
2.5 研究筛选、数据提取与研究/报告区分
两名独立评审员完成标题/摘要筛选和全文评审，分歧通过共识解决。构建了研究–报告矩阵，以区分来自同一试验队列的独立研究和多篇发表物。CROSS和ESOPEC项目各自贡献多篇报告，这些报告与各自母研究关联以避免重复计数。病理完全缓解（pCR）全篇定义为ypT0ypN0。
2.6 偏倚风险与证据确定性评估
RCT采用RoB 2工具按结局分别评估；观察性研究采用ROBINS-I工具。依据现行Cochrane指南，RoB 2判断针对每个关键结局分别做出。采用GRADE框架评价各主要结局的证据确定性。
2.7 综合方法
因研究人群、随访时长、化疗骨架方案及病理反应定义存在异质性，不宜进行定量荟萃分析。按SWiM框架进行叙事综合，包括按干预和证据类别分组、效应方向的投票计数及效应估计的表格化呈现。
3 结果
3.1 研究筛选与研究/报告矩阵
数据库检索获得2,624条记录，去重后2,313条进行筛选，48篇报告进入全文评估。最终纳入13篇报告，对应9项独特研究。在研究/报告矩阵中，CROSS贡献2篇报告，ESOPEC贡献4篇报告。
3.2 直接与间接证据的区分
直接证据：ESOPEC是唯一直接比较FLOT与CROSS的III期RCT。Neo-AEGIS提供部分直接证据，但受异质性化疗对照臂限制。间接证据：CROSS对比单纯手术的试验及FLOT4试验分别确立了各方案的疗效，但不能直接回答比较问题。背景证据：CheckMate 577确立了CROSS术后辅助纳武利尤单抗（nivolumab）的标准治疗地位。
3.3 基础性试验：间接证据
CROSS试验纳入366例患者，EAC亚组中位OS为43.2个月对比27.1个月（HR 0.73）。10年随访确认全队列13%的绝对OS改善。FLOT4试验纳入716例患者，FLOT显著改善OS（中位50个月对比35个月；HR 0.77），确立了FLOT作为OGJ/胃腺癌围手术期化疗的参考标准。
3.4 直接对比证据
Neo-AEGIS纳入377例患者，随机至CROSS对比围手术期化疗，3年OS为57%对比55%（HR 1.03；p=0.82）。化疗臂的异质性及中期方案修订限制了结果解读。ESOPEC试验（n=438）中位随访55个月，FLOT组中位OS为66个月，CROSS组为37个月（HR 0.70；p=0.012），PFS亦显著改善（HR 0.66；p=0.001）。远处复发显著减少（HR 0.59；p<0.001），局部区域控制无差异（HR 1.00；p=0.99）。观察性比较中，Defize等的倾向性评分匹配队列（222例）提供了真实世界佐证。
3.5 毒性、治疗完成及生活质量
FLOT组≥3级不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻、周围神经病变及疲乏；CROSS组则主要为血液学毒性、放射性食管炎及疲乏。术后并发症发生率两组相当。FLOT组90天术后死亡率为3.1%，CROSS组为5.6%。仅74%的FLOT组切除患者启动了术后化疗周期。ESOPEC患者报告结局已以摘要形式报告，有待全文发表。
3.6 真实世界证据
荷兰全国真实世界CROSS队列（n=4,765）中位OS为33.7个月，明显低于ESOPEC中CROSS臂的37个月，反映了试验结果向真实世界转化中的疗效–效能差距。
4 讨论
4.1 主要发现及其确定性
ESOPEC是唯一提供直接对比证据的III期RCT。中位OS获益29个月、5年绝对OS改善11.9个百分点具有临床意义和统计学显著性。GRADE确定性评级为中等，反映开放标签设计、单一试验证据基础及地域限制。FLOT可能优于CROSS，但非确定性地确立。各主要结局的GRADE确定性详见表7。
4.2 Neo-AEGIS与ESOPEC的比较解读
两项试验结果的表面矛盾可被调和。化疗臂异质性假设是可能但未经证实的解释。Neo-AEGIS未报告FLOT特异性生存估计或治疗-方案交互作用检验。替代解释包括中期方案修订、样本量较小、手术量差异及治疗时代效应。ESOPEC预先规定所有患者均接受FLOT，避免了这一模糊性。
4.3 CROSS联合纳武利尤单抗的治疗路径
CROSS方案的当代适用性应结合CheckMate 577试验结果解读，该试验证实CROSS术后辅助纳武利尤单抗可显著改善无病生存期。ESOPEC的CROSS臂未纳入辅助纳武利尤单抗，因此该试验比较的是FLOT对比单纯CROSS，而非当代CROSS联合纳武利尤单抗策略。
4.4 外部效度与临床适用性
ESOPEC在25家德国高容量中心开展，其结果对手术量较低或肿瘤治疗标准化程度较低的外部效度不确定。真实世界CROSS数据说明了疗效–效能差距的程度。若干临床场景可能倾向于CROSS，包括高危手术解剖、需要快速缓解的显著吞咽困难、FLOT基础设施可及性受限及参与CROSS联合纳武利尤单抗试验的患者。
4.5 生物标志物整合与未来方向
所有纳入试验均未前瞻性评估预测性生物标志物。这是重要的未满足需求。正在进行中的III期试验正评估FLOT联合免疫检查点抑制剂。基于循环肿瘤DNA指导的FLOT与CROSS转换策略在理论上具有吸引力但尚处于研究阶段。
4.6 局限性
主要局限性包括：FLOT与CROSS直接对比的证据基础主要依赖一项III期RCT；叙事综合无法进行定量效应估计；评价未前瞻性注册；仅纳入德国高容量中心患者，普适性受限；约26%切除患者未完成术后FLOT；直接对比的患者报告结局仅以摘要形式提供；当代CROSS联合纳武利尤单抗路径未被任何直接对比所涵盖；Scopus和Web of Science在修订阶段被移除。
5 结论
ESOPEC提供了支持围手术期FLOT优于新辅助CROSS的最有力现有证据，OS改善（HR 0.70；p=0.012），远处复发可能减少（HR 0.59；p<0.001），而局部区域控制未检出差异（HR 1.00，95% CI 0.62–1.61）。GRADE对OS获益的确定性评级为中等：FLOT可能优于CROSS，但鉴于单一开放标签试验设计和地域限制，尚未确定性地确立其优越性。CROSS对于特定患者仍保留临床有效性。FLOT相对于当代CROSS联合纳武利尤单抗策略是否维持OS优势是一个开放且关键的临床问题。治疗选择必须在多学科肿瘤学框架内个体化，综合考虑肿瘤分期、组织学和分子特征、患者体能、机构经验及患者偏好。
