基于影像的多模态人工智能模型用于肺腺癌前驱病变及早期肺腺癌（肺结节表现）的开发与验证

《Frontiers in Artificial Intelligence》：Imaging-based development and validation of artificial intelligence models for lung adenocarcinoma precursor lesions and early lung adenocarcinoma presenting as pulmonary nodules

　　

背景：肺结节侵袭性的术前准确评估仍具挑战性。研究人员开发了一个内部验证的多模态框架，将来自冻结视觉基础模型的CT（computed tomography，计算机断层扫描）表征与临床变量相结合。

方法：这项回顾性单中心研究纳入了1,179个经病理确诊的肺结节：247个腺体前驱病变，包括非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）；932个侵袭性病变，包括微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）。CT容积被重采样至0.5-mm各向同性分辨率，并裁剪为64×64×64体素（voxel）斑块。使用预训练且冻结的DINOv3主干提取层面级表征，并通过可训练的注意力探针（Attention Probe）进行聚合。编码的临床变量和影像表征通过自注意力（self-attention）和双向交叉注意力（bidirectional cross-attention）进行整合，随后进行神经分类回归树（neural classification and regression tree，NCART）分类。内部验证采用五折轮转训练-验证-测试流程，每一折依次作为留出测试折。

结果：留出测试折的AUC（area under the receiver operating characteristic curve，受试者工作特征曲线下面积）分别为0.848、0.864、0.867、0.882和0.822，平均AUC为0.8566。合并的折外预测产生AUC为0.847，准确度为0.809，敏感性为0.806，特异性为0.822，F1分数为0.873。在所评估的特征提取器和分类器中，DINOv3和NCART分别取得了最高的点估计AUC，尽管大多数两两差异无统计学显著性。中间融合显著优于Gould评分和仅临床数据模型，但未显著优于仅影像模型或晚期融合模型。在预设的次要分析中，模型区分原位腺癌与非典型腺瘤样增生的AUC为0.780。

结论：所提出的框架在内部验证中实现了对肺结节侵袭性的区分。在临床实施前需要进行外部多中心和前瞻性验证。

论文解读：基于影像的多模态人工智能模型用于肺腺癌前驱病变及早期肺腺癌（肺结节表现）的开发与验证

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，2022年全球新增肺癌病例250万例，死亡180万例，预计到2050年每年新发病例将达380万。早期肺癌的识别至关重要，IA期5年生存率较IV期高80%。早期肺癌通常表现为肺结节，随着人口老龄化与CT筛查普及，肺结节检出率不断上升，但绝大多数为良性。肺腺癌已超越鳞状细胞癌成为最常见的病理类型。根据2021年WHO分类，肺腺癌谱系包括非典型腺瘤样增生（AAH）、原位腺癌（AIS）、微浸润性腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC）。不同浸润程度对应不同的随访方案、干预方式及预后，因此准确评估肺结节病理侵袭性具有重要临床意义。传统影像评估依赖主观判读，放射组学与深度学习虽可提供定量分析，但临床元数据常被排除在模型之外。自监督基础模型DINOv3可从大规模未标注数据中学习稳健视觉特征。该研究旨在开发并内部验证一种多模态框架，将冻结的DINOv3提取的CT表征与临床变量通过注意力融合策略整合，用于预测肺结节侵袭性，以术后病理为参考标准。

研究人员开展了一项回顾性单中心研究，纳入北京大学深圳医院1,264例患者术前CT，最终纳入1,179个经病理确诊的肺结节，包括247个腺体前驱病变（AAH/AIS）和932个侵袭性病变（MIA/IAC）。主要终点为区分侵袭性病变与腺体前驱病变，预设次要分析为区分AIS与AAH。模型采用五折轮转训练-验证-测试流程，每一折轮流作为留出测试折。结果显示，留出测试折AUC分别为0.848、0.864、0.867、0.882和0.822，平均AUC为0.8566；合并折外预测的AUC为0.847，准确度为0.809，敏感性为0.806，特异性为0.822，F1分数为0.873。DINOv3与NCART分别在特征提取器和分类器比较中取得最高点估计AUC，但多数两两差异无统计学显著性。中间融合显著优于Gould评分和仅临床数据模型，但未显著优于仅影像模型或晚期融合模型。在预设次要分析中，模型区分AIS与AAH的AUC为0.780，因样本量有限，结果应视为探索性。结论认为，该框架在内部验证中实现了有效的侵袭性判别，临床应用前需外部多中心和前瞻性验证。

主要技术方法包括：将CT容积重采样至0.5-mm各向同性分辨率，并裁剪为64×64×64体素斑块；使用预训练且冻结的DINOv3视觉基础模型逐层提取CT表征，并通过可训练的注意力探针（Attention Probe）聚合切片级特征；临床分类变量通过可训练嵌入编码，连续变量采用分段线性编码（piecewise-linear encoding）；影像表征与临床表征通过自注意力（self-attention）和双向交叉注意力（bidirectional cross-attention）进行中间融合；最终由神经分类回归树（NCART）分类。样本来自北京大学深圳医院1,179个经病理确诊的肺结节。

研究结果部分如下：

3.1 研究人群与临床及放射学特征：通过比较不同病理侵袭性分组，发现侵袭性病变患者年龄更大（50.86±13.30岁对45.90±11.27岁），结节直径更大（中位10.00 mm对7.00 mm），CYFRA21-1浓度更高，吸烟史更常见；实性结节和混合磨玻璃结节在侵袭性组中更常见，纯磨玻璃结节在前驱病变组中更常见；长毛刺、短毛刺、空泡征、分叶征、血管/支气管聚集、胸膜凹陷、不规则形状和边界不清等征象也更常见于侵袭性病变。

3.2 不同图像特征提取器的比较：在VGG-16、ResNet-50、DenseNet-121、ViT和DINOv3中，DINOv3取得最高点估计AUC（0.729），但DeLong检验显示其与其余特征提取器的差异均无统计学显著性。DINOv3因最高的点估计AUC被选入最终框架。

3.3 不同分类算法的比较：在六种分类器中，NCART取得最高点估计AUC（0.847），并显著优于支持向量机（p=0.026），但与其他分类器的差异不显著。NCART因此被选为最终分类器。

3.4 多模态融合策略的比较：Gould评分、仅临床数据模型、仅影像模型、晚期融合模型和中间融合模型的AUC分别为0.736、0.742、0.729、0.805和0.847。中间融合模型显著优于Gould评分（p=0.0018）和仅临床数据模型（p=0.0061），但与仅影像模型（p=1.000）和晚期融合模型（p=0.075）差异不显著。最终模型的五折留出测试AUC均值为0.8566。

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