《Frontiers in Public Health》：Temporal association between influenza A and B positivity and fever-clinic visit burden in Shanghai, China, 2022–2025: a retrospective time-series study
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研究背景：COVID-19大流行后呼吸道病毒（respiratory virus）流行的时序变化对发热门诊（fever-clinic）的应急准备提出了新挑战。门诊流感实验室检测活动可提供有用的运行信息，但其型别特异性（type-specific）阳性率与后
研究背景：COVID-19大流行后呼吸道病毒（respiratory virus）流行的时序变化对发热门诊（fever-clinic）的应急准备提出了新挑战。门诊流感实验室检测活动可提供有用的运行信息，但其型别特异性（type-specific）阳性率与后续发热门诊负荷之间的时间关系尚未得到充分阐明。方法：研究人员开展了一项回顾性时间序列研究（retrospective time-series study），使用上海交通大学医学院附属仁济医院2022年至2025年的发热门诊就诊汇总记录和门诊流感检测数据。在?28天至+28天的主要窗口期内，基于7天中心移动平均（centered moving average）评估超前–滞后相关性（lead–lag correlation），并以滞后移动平均（trailing moving average）和?56天至+56天的扩展窗口期作为敏感性分析。高负荷日（high-burden days）定义为就诊量位于或高于第90百分位数（90th percentile）的日期。调整后的准泊松模型（quasi-Poisson model）纳入星期几、日历月、日历年和检测量进行调整。其他分析排除2022年数据，评估甲型流感0–21天相邻超前，并采用Newey-West自相关稳健推断（autocorrelation-robust inference）。结果：研究人员纳入254,346次发热门诊就诊和303,597次门诊流感检测。总体流感阳性率为33.96%，其中甲型流感阳性84,819次，乙型流感阳性18,504次。甲型流感是总体流感活动升高的主要贡献者，尤其在2023年和2025年。总体流感阳性率和甲型流感阳性率与发热门诊就诊的峰值相关分别出现在?12天和?15天，而乙型流感峰值位于主要窗口的正边界。在扩展分析中，乙型流感峰值移至+50天，表明其缺乏稳定的超前关系。高负荷日出现前，总体流感阳性率和甲型流感阳性率均高于参考日。在常规检测量调整模型中，甲型流感阳性率在15天超前时与每日发热门诊就诊量相关，但该关联在排除2022年数据后被削弱，且在使用Newey-West推断后不再具有统计学显著性。邻近滞后分析经错误发现率（false discovery rate, FDR）校正后亦未确定稳健的阳性日特异性关联。结论：门诊甲型流感阳性率较乙型流感阳性率显示出更清晰的与后续发热门诊负荷的时间对应关系。尽管固定的15天估计值对样本期限制和残差序列相关（residual serial correlation）敏感，但甲型流感阳性率仍可作为医院层面补充性的监测指标（surveillance indicator），而非独立的预测工具。
**论文解读**
**一、研究背景与问题提出**
流行性感冒（流感）长期以来是全球急性呼吸道疾病（acute respiratory illness）的主要病因，通过增加发病、改变就医行为和消耗医疗资源，给公共卫生系统带来沉重负担。流感及其他呼吸道病毒流行活动的上升可直接导致发热门诊（fever-clinic）和急诊科就诊需求激增，对一线医疗承载力形成压力。2019冠状病毒病（COVID-19）大流行及随后公共卫生措施的转变，使呼吸道病原体的流行病学格局发生了显著重塑，此前稳定的季节性预期在后疫情时代可能已不再完全适用。因此，深入理解流感活动与实际医疗需求之间的关系，对于临床运行和卫生系统应急准备而言日益重要。
发热门诊作为评估、分诊和初步处理有呼吸道症状患者的前哨环节，同时也是监测呼吸道感染尤其是新发或再发呼吸道病原体的关键节点。在中国，国家级监测体系已纳入发热门诊就诊模式，为风险评估提供宏观流行病学信息，但这些体系侧重于广泛汇总的趋势，难以捕捉日常、局部地区的波动，而此类精细信息恰恰是前线临床实践和区域卫生规划所需要的。通过医院发热门诊层面的长期连续监测来量化流感活动与就诊量之间的时间关系，对于预测和缓解一线机构的就诊高峰压力至关重要。
然而，在COVID-19转型期及之后，随着病原体传播强度、人群免疫水平、就医行为和检测实践的显著变化，流感活动与发热门诊负荷之间的时间关系可能变得更加复杂。现有研究多集中于大流行期间的急诊监测或单个病原体的临床特征，在机构层面描述COVID-19转型及后续时期发热门诊负荷长期动态变化、特别是流感循环与发热门诊利用之间时间关系的研究仍相当有限。甲型流感（influenza A）与乙型流感（influenza B）在季节性分布、流行持续时间和与医疗需求的时间关联方面是否存在差异，亦未得到充分阐明。
在此背景下，研究人员利用仁济医院2022年1月至2025年12月连续的发热门诊就诊数据和门诊流感实验室检测记录，开展系统回顾性分析，旨在刻画COVID-19转型期及之后发热门诊负荷的动态变化模式，描述流感活动的季节性和年际变化，并量化发热门诊就诊量与门诊流感阳性率之间的时间对应关系。
**二、主要关键技术方法**
本研究为回顾性时间序列研究（retrospective time-series study），分析单位为日历日。数据来源于上海交通大学医学院附属仁济医院电子病历系统和流感实验室检测记录，涵盖所有院区。研究对象以成人发热或呼吸道症状患者为主。流感检测数据来自门诊实验室记录（含发热门诊和普通门诊，排除急诊和住院检测）。分析变量包括每日发热门诊就诊数、每日流感检测数、每日甲型流感阳性数、每日乙型流感阳性数及甲/乙型流感共阳性数。主要分析方法包括：（1）描述性与月度聚合分析，以月为单位计算就诊量和阳性率；（2）超前–滞后相关分析（lead–lag correlation analysis），主要窗口为?28天至+28天，采用7天中心移动平均平滑处理，以Pearson相关系数评估流感阳性率与就诊量之间的时间关联，并用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）方法校正多重比较p值；（3）高负荷日分析，以全部研究期间发热门诊就诊量的第90百分位数为阈值定义高负荷日，绘制事件为中心的阳性率变化曲线；（4）调整准泊松回归模型（quasi-Poisson regression），纳入星期几、日历月、日历年和检测量进行调整，报告发病率比（incidence rate ratio, IRR）；（5）敏感性分析，包括排除2022年数据、Newey-West自相关稳健标准误、及0–21天相邻滞后分析。
**三、主要研究结果**
**（一）研究人群与流感检测概况**
研究期间共记录254,346次发热门诊就诊和303,597次门诊流感检测。总体流感阳性率为33.96%（103,093次阳性），其中甲型流感阳性84,819次（27.94%），乙型流感阳性18,504次（6.10%）。2023年发热门诊就诊量最高，达103,813次；检测量以2024年和2023年最高。甲型流感阳性率在2023年最高，并在2025年仍保持较高水平；乙型流感阳性率在2022年和2024年较为突出。
**（二）月度趋势与季节性模式**
月度发热门诊就诊量在研究期间呈现显著时间变异，高就诊量时段多与整体流感阳性率升高时段重叠或紧随其后，但两者时间模式并不完全一致。甲型流感阳性率是大多时期整体流感活动升高的主要驱动因素，尤其在2023年和2025年显著。乙型流感活动时间范围较局限，主要集中于2022年初和2024年初。热图进一步揭示两种流感型别在季节性和年际模式上的异质性：甲型流感在多个年份均有活动，乙型流感则呈时间有限的活动模式。
**（三）超前–滞后相关分析**
在?28天至+28天主要窗口中，整体流感阳性率与发热门诊就诊的峰值相关出现在?12天（r=0.585；95%置信区间[CI], 0.550–0.618；FDR校正p<0.001），甲型流感阳性率峰值相关出现在?15天（r=0.558；95% CI, 0.522–0.593；FDR校正p<0.001），两者均呈现较宽的阳性相关窗口。乙型流感阳性率的最大正相关位于+28天（r=0.357；95% CI, 0.311–0.402），处于评估窗口边界；在扩展至?56天至+56天的分析中，乙型流感的最大相关移至+50天，表明其缺乏稳定的超前关系。滞后移动平均的敏感性分析保留了上述主要滞后结构。
**（四）高负荷发热门诊日前流感阳性率分析**
以每日≥377次就诊（第90百分位数）为阈值，共识别147个高负荷日。在高负荷日前28天至当日，整体流感阳性率和甲型流感阳性率均持续高于参考日。例如，在?28天时整体流感阳性率均值为38.20%（高负荷日）对18.85%（参考日），在?7天时为45.14%对18.58%。甲型流感阳性率呈现相似模式，最大绝对差异均出现在?14天。乙型流感阳性率在高负荷日与参考日之间的绝对值差异较小。
**（五）调整回归分析与敏感性分析**
在常规检测量调整准泊松模型中，甲型流感阳性率在15天超前时与每日发热门诊就诊量存在关联（IRR=1.040；95% CI, 1.024–1.055；p<0.001），但整体流感阳性率在12天超前及乙型流感阳性率在0天探索性分析中的关联在检测量调整后均不显著。敏感性分析显示该结果对样本期选择敏感：排除2022年后，甲型流感15天超前的调整估计被削弱，不再具有统计学显著性（IRR=0.984；95% CI, 0.966–1.003；p=0.090）。残差诊断显示模型中存在显著序列依赖（滞后1天Pearson残差相关为0.868），在使用7天Newey-West异方差–自相关一致（heteroskedasticity- and autocorrelation-consistent, HAC）标准误后，15天估计亦不显著（p=0.119）。0–21天相邻滞后分析经FDR校正后未能识别出稳健的阳性日特异性关联。
**四、讨论与结论**
本研究基于2022–2025年的连续数据分析表明，发热门诊负荷和流感活动均呈现明显的时间变异。甲型流感是多次整体流感活动升高的主要组分，特别是在2023和2025年，而乙型流感活动在时间和规模上均较为局限。超前–滞后分析揭示甲型流感阳性率与发热门诊负荷之间存在较清晰的时间对应关系（约1–2周超前），而乙型流感的相关性较弱且时间模式不稳定，不支持其作为前瞻性信号的效用。
本研究的发现需置于COVID-19大流行后呼吸道病毒循环重新配置的流行病学背景下理解。甲型流感显示出的约1–2周超前对应，可能反映流行波进展、检测行为、门诊就医模式和临床服务需求累积的综合效应，而非个体层面的潜伏期或病程。因此，该信号应被理解为机构层面的运行关联，而非普适性的社区早期预警间隔。
从运行角度看，甲型流感阳性率的大致1–2周超前窗口可能为医院应急准备提供实际的参考时间：足够审视人员排班、抗病毒药物和诊断物资库存、标本采集耗材、实验室容量和分诊安排，同时该时间间隔又与预期的需求增长足够接近，可服务于短期运行决策。然而，本研究的调整回归结果表明，固定的15天超前估计应谨慎解读，而非作为经过验证的预测节点。甲型流感阳性率更适宜作为一种补充性的运行监测指标，与更广泛的呼吸道病原体和医疗服务利用数据协同使用。
研究结论指出：甲型流感阳性率显示与后续发热门诊负荷存在约1–2周的时间对应，可为医院层面应急准备提供背景信息；然而具体的15天调整关联对研究期选择和残差序列相关敏感，不应被视为经过验证的固定预测节点。乙型流感显示同期或滞后关系，但缺乏有用的超前信号。上述发现支持将甲型流感阳性率作为补充性的运行监测指标，与更广泛的呼吸道病原体和医疗服务利用数据整合使用。
