替奈普酶治疗急性缺血性卒中：一项更新的荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Tenecteplase in acute ischemic stroke: an updated meta-analysis

　　

摘要专业翻译 引言： 替奈普酶（TNK）已成为急性缺血性卒中（AIS）静脉溶栓治疗中阿替普酶（tPA）的一种有前景的替代药物。本研究旨在评估TNK与tPA相比的有效性和安全性。 方法： 遵循PRISMA 2020指南，系统检索了PubMed、Web of Science、Cochrane Central、EBSCO和Scopus数据库，检索时间从建库至2026年1月，以纳入比较TNK与tPA在成人AIS患者中应用的随机对照试验（RCTs）和观察性研究。根据异质性程度采用固定效应或随机效应模型合并效应估计值，并以风险比（RRs）、比值比（ORs）或均数差（MDs）及其95%置信区间（CIs）进行报告。 结果： 共纳入24项研究（6项RCTs和18项观察性研究；总n = 20,592），涉及AIS患者。与tPA相比，TNK与90天时获得极佳功能恢复（mRS 0–1）的可能性更高相关（RR = 1.08；95% CI: 1.01–1.15；p = 0.02），且就诊至用药时间（door-to-needle time）平均缩短4分钟（MD = ?4.20；95% CI: ?7.77至?0.64；p = 0.02）。接受TNK治疗患者的死亡率较低（OR = 0.83；95% CI: 0.73–0.94；p = 0.004）。然而，仅限于RCTs的亚组分析显示，TNK组与tPA组之间的死亡率无显著差异（OR = 0.99；95% CI: 0.82–1.21；p = 0.95）。 结论： TNK在有效性和安全性方面与tPA相当，同时在观察性研究中显示出更高的极佳功能恢复可能性、更快的治疗启动速度和更低的死亡率。需要进一步的高质量RCTs来证实这些发现。 系统评价注册： CRD420251030320。

论文主体内容学术总结

1 引言

缺血性卒中是长期残疾和死亡的重要原因，占全球所有卒中的62.4%。使用阿替普酶（0.9 mg/kg，最大90 mg）进行静脉溶栓仍是急性缺血性卒中（AIS）治疗的金标准。尽管其疗效确切，但阿替普酶存在从卒中发病起仅4.5小时的治疗时间窗狭窄以及再通率不理想等局限。自1996年以来，阿替普酶一直是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一用于AIS的溶栓药物，而替奈普酶（TNK）在近30年后成为第二个获批的药物。

研究表明TNK可能在关键方面优于tPA。阿替普酶半衰期短（4分钟），在团注给药后需要60分钟的输注，而TNK的半衰期更长（20分钟）。此外，TNK具有更高的纤维蛋白特异性，有助于减少全身效应和纤维蛋白原耗竭。AIS患者TNK的适宜剂量为0.25 mg/kg，而较高剂量（如0.40 mg/kg）因症状性颅内出血（sICH）风险增加应避免使用。

EXTEND-IA TNK试验发现，接受替奈普酶治疗的患者在血栓切除术前早期再灌注率高于阿替普酶组（22% vs. 10%，p = 0.002）。然而，NOR-TEST试验未发现临床结局、sICH发生率或7天死亡率方面的显著差异，但TNK组90天全因死亡率较高（26.3% vs. 9.1%），这凸显了基于患者选择、剂量和真实世界适用性探讨有效性和安全性差异的必要性。

2 方法学

2.1 方案批准与注册

本系统评价和荟萃分析遵循PRISMA 2020指南清单的建议。研究方案已在PROSPERO注册，注册号为CRD420251030320。由于本研究涉及对已发表数据的二次分析，无需伦理批准和知情同意。

2.2 检索策略

系统检索了PubMed、Web of Science、Cochrane Central、EBSCO和Scopus电子数据库，以提取截至2026年1月发表的所有相关文章。检索策略采用预定义的关键词，涵盖卒中相关术语、溶栓药物（替奈普酶、TNK-tPA、TNK、TNKase、rhTNK-tPA）、对照药物术语（阿替普酶、rt-PA、组织型纤溶酶原激活剂）和方法学描述词。此外，对所有纳入研究的参考文献列表进行了手动筛选，以识别电子检索未捕获的相关研究。未查阅灰色文献来源或试验注册库。

2.3 研究选择标准

纳入标准为：以英文发表、纳入年龄≥18岁且确诊为AIS的患者。符合条件的研究设计包括RCTs和队列研究。研究必须完成试验，并报告至少一项神经学结局，如24小时前后的NIHSS或90天mRS。排除标准包括：涉及18岁以下患者、未确诊AIS、未接受TNK、未直接比较TNK与阿替普酶（单臂研究）、未报告所需神经学结局、不完整或正在进行且无结局数据的临床试验、非英文文章、病例报告、病例对照研究、横断面研究、系统评价、文献综述、社论、会议摘要和动物研究。

2.4 筛选

两名评审员独立筛选检索到的所有文章，使用Rayyan软件进行基于标题和摘要的初步筛选，随后进行全文筛选。分歧通过讨论和共识解决，无法达成共识时由第三名评审员裁定。

2.5 数据提取

两名评审员独立提取数据，包括研究标题、作者、发表年份、期刊、来源国、研究设计、参与者人数、人口统计学特征、TNK剂量、给药时机和血管闭塞部位。

2.6 偏倚风险评估和证据确定性评估

使用Cochrane偏倚风险工具2（ROB2）评估RCTs的偏倚风险，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估队列研究。采用GRADE方法评估证据确定性，证据质量分为高、中、低或极低。

2.7 结局指标

主要疗效结局包括24小时NIHSS评分改善、3个月mRS改善、就诊至用药时间（DTN）和发病至用药时间（OTN）。次要结局涉及安全性，如sICH、脑实质血肿、死亡率和血管性水肿。

2.8 数据分析

使用RevMan 5.4软件进行统计分析。采用Cochrane Q统计量和I2检验评估异质性。存在显著异质性时（p < 0.05，I2 > 50%）采用随机效应模型，异质性较小时（I2 < 50%，p > 0.05）采用固定效应模型。连续变量采用标准化均数差（SMD），二分类变量采用比值比（OR），均附95%置信区间（CI）。p值小于0.05视为具有统计学显著性。根据研究设计和TNK剂量进行亚组分析，并进行敏感性分析和漏斗图评估发表偏倚。

3 结果

3.1 检索结果

通过检索策略从五个数据库获得3,503项研究，去除589项重复后，基于标题和摘要排除2,817项，对剩余90项进行全文评估后排除66项，最终纳入24项研究。

3.2 研究特征总结

共纳入24项研究，包括RCTs和队列研究，涉及20,592例患者，其中TNK组10,421例，tPA组10,171例。TNK组平均年龄68.7 ± 14.5岁，tPA组68.5 ± 14.7岁。男性占比分别为57.8%和57.6%。动脉闭塞部位包括颈内动脉（ICA）、大脑中动脉（MCA1、MCA2、MCA3）、基底动脉和串联闭塞。TNK最常用剂量为0.25 mg/kg，tPA为标准0.9 mg/kg。部分研究使用封顶剂量，一项研究使用0.4 mg/kg。

3.3 质量评估

六项RCTs中，两项总体偏倚风险低，四项为不清楚风险，主要源于关键ROB2领域报告不充分。18项队列研究中，16项为低风险（评分7-9分），两项为中等风险（各6/9分），主要受可比性领域限制影响。

3.4 证据确定性（GRADE评估）

mRS（0–1）、sICH、死亡率和血管性水肿发生率具有高证据确定性。mRS（6）、mRS改善超过4分、3个月平均mRS、24小时NIHSS和脑实质血肿率为中等确定性。mRS（0–2）因存在严重偏倚风险和显著统计学异质性被评为低确定性。

3.5 结局

3.6 主要结局

3.6.1 mRS

TNK组获得mRS（0–1）的可能性显著高于tPA组（RR = 1.08；95% CI: 1.01–1.15；p = 0.02）。mRS（0–2）无显著差异（RR = 1.03；95% CI: 0.97–1.10；p = 0.30）。mRS（6）无显著差异（RR = 1.07；95% CI: 0.84–1.36；p = 0.58）。3个月平均mRS无显著差异（MD = ?0.24；95% CI: ?0.72至0.25；p = 0.34）。

3.6.2 NIHSS

NIHSS改善≥4分的比率无显著差异（OR = 1.27；95% CI: 0.76–2.14；p = 0.36）。治疗后24小时平均NIHSS无显著差异（MD = ?0.60；95% CI: ?1.20至0.01；p = 0.05）。

3.6.3 干预持续时间

OTN时间无显著差异（MD = ?3.78；95% CI: ?8.71至1.14；p = 0.13）。TNK组的DTN时间显著短于tPA组（MD = ?4.20；95% CI: ?7.77至?0.64；p = 0.02）。

3.7 次要结局

3.7.1 出血

sICH发生率无显著差异（OR = 0.99；95% CI: 0.82–1.20；p = 0.94）。脑实质出血亦无显著差异（OR = 0.95；95% CI: 0.78–1.15；p = 0.59）。

3.7.2 死亡率

TNK组死亡率显著低于tPA组（OR = 0.83；95% CI: 0.73–0.94；p = 0.004）。

3.7.3 血管性水肿

血管性水肿发生率无显著差异（OR = 1.25；95% CI: 0.60–2.60；p = 0.55）。

3.8 亚组分析

按研究设计进行的亚组分析显示，RCTs内部mRS（0–1）和mRS（0–2）无显著异质性。按TNK剂量（0.25 mg/kg和0.2 mg/kg）进行的亚组分析显示两个结局均无显著组间差异。sICH在RCTs和队列研究间无显著差异（p = 0.10）。然而，仅纳入RCTs的死亡率亚组分析显示TNK与tPA间无显著差异（OR = 0.99；95% CI: 0.82–1.21；p = 0.95），与总体结果相反。

3.9 敏感性分析

逐一排除法敏感性分析显示：排除Lo 2024后，mRS（0–1）的队列研究异质性消除且结果显著偏向阿替普酶组；排除Liu 2024后，3个月平均mRS的异质性从92%降至41%；NIHSS改善≥4分的总体异质性从93%降至0%；排除Tsivgoulis 2022后，总体死亡率差异变为不显著（OR = 0.89；95% CI: 0.78–1.02；p = 0.09）。

3.10 发表偏倚

对sICH、脑实质出血和死亡率的漏斗图评估均未显示不对称性，提示存在发表偏倚的可能性较低。

4 讨论

本分析显示，替奈普酶治疗后24小时平均NIHSS评分或改善率与tPA相比无显著差异，RCTs亚组分析亦支持这一结果。ORIGINAL试验和EXTEND-IA TNK试验均未显示24小时NIHSS改善的显著差异。TNK组患者90天获得极佳功能结局（mRS 0–1）的可能性统计学上更高，这与CERTAIN协作组的大型回顾性研究结果一致。本研究中RCTs合并分析显示TNK与更高的极佳功能结局率相关（RR ≈ 1.04，95% CI: 1.00–1.09；p = 0.04），且无异质性。既往荟萃分析未能显示显著差异，但近期研究越来越多地支持潜在获益。

OTN时间在两组间无显著差异，既往观察性研究和RCTs结果存在矛盾。DTN时间方面，TNK组显著更短，与既往研究一致，这可能是由于TNK作为单次团注给药的工作流程优势。sICH和脑实质出血方面无显著差异，与既往荟萃分析和多项随机试验结果一致。值得注意的是，既往一项荟萃分析显示较高剂量TNK（0.4 mg/kg）的sICH率显著高于阿替普酶。

死亡率方面，ORIGINAL、ATTEST-2和AcT试验均未显示TNK优于tPA，与本研究中仅纳入RCTs的亚组分析结果一致。包含RCTs和非随机研究的总体分析显示TNK组死亡率较低，而其他荟萃分析提示无差异。这些差异可能反映研究设计、TNK剂量（0.1至0.4 mg/kg）以及卒中严重程度和部位的差异。

血管性水肿和脑实质出血率无显著差异。TNK通过催化纤溶酶原转化为纤溶酶，激活激肽释放酶-激肽系统，增加缓激肽水平，导致血管舒张和血管通透性增加，从而引起血管性水肿。风险因素可能与阿替普酶相似，包括女性、使用ACE抑制剂以及糖尿病、高血压和血脂异常等合并症。

5 结论

本系统评价和荟萃分析提供了比较TNK和tPA在随机和观察性研究中应用的证据。然而，部分疗效结局（包括mRS（0–2）、NIHSS改善≥4分、就诊至用药时间和平均mRS）的解释受显著异质性限制，应谨慎解读。安全性特征总体相当，而观察性研究显示TNK的死亡率低于tPA。总体而言，研究结果表明TNK不劣于tPA。