《Frontiers in Immunology》：Gout, hyperuricemia, and male reproductive health: a systematic review and meta-analysis
背景： 痛风（gout）是一种以人类高尿酸血症（hyperuricemia）为特征的炎症性关节炎。患有痛风或高尿酸血症的男性患者面临广泛的生殖健康挑战。然而，关于痛风或高尿酸血症男性患者的性与生殖健康研究仍然有限。
目的： 本系统评价与Meta分析旨在探讨痛风及/或高尿酸血症及其相关因素对男性性与生殖健康的影响。
方法： 研究人员检索了PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、万方数据（Wanfang Data）和中国知网（CNKI）数据库，检索时间范围为2000年1月至2025年10月。两名评审员独立提取数据，并使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）和医疗保健研究与质量机构（Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）检查表完成质量评估。Meta分析使用Review Manager 5.4和Stata 18.0软件进行。该研究方案已在PROSPERO注册（CRD 420261302205）。评估了性功能、生殖激素和生育力等结局指标。
结果： 文献检索共获得1,527篇文章。其中，11项研究符合纳入标准。本Meta分析纳入104,277例痛风或高尿酸血症患者和342,621例对照受试者。Meta分析结果显示，痛风患者发生勃起功能障碍（erectile dysfunction, ED）的风险更高（RR = 1.37；95% CI = 1.14至1.65，P < 0.001）。与对照组相比，痛风或高尿酸血症患者的睾酮（testosterone, T）和雌二醇（estradiol, E2）水平较低（睾酮：MD = ?1.00，95% CI = ?1.39至?0.62，P < 0.001；雌二醇：MD = ?4.67，95% CI = ?9.31至?0.02，P = 0.05）。一项单一研究显示，高尿酸血症组不育男性的精液量（semen volume, SV）和精子总数（total sperm count, TSC）较低。
结论： 患有痛风或高尿酸血症的男性患者更易出现勃起功能障碍和生殖激素水平降低。亚组分析显示，痛风患者的睾酮水平显著降低。这些发现强调了临床中需要提高对痛风男性患者生殖健康问题的关注，并实施有效的干预措施。
系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，注册号CRD420261302205。
论文主体内容总结
1 引言
痛风（gout）是一种以高尿酸血症（hyperuricemia）为特征的临床综合征，由嘌呤代谢紊乱或肾脏尿酸排泄障碍引起，表现为尿酸盐晶体沉积于组织和器官导致的急性或慢性炎症及组织损伤。痛风是人类最常见的炎症性关节炎，对医疗成本、生产力、生活质量和体力活动产生显著影响。患病率从<1%至6.8%不等，发病率介于每1,000人年0.58至2.89例之间。痛风患者发生慢性肾脏病、高血压、心血管疾病、代谢综合征和糖尿病等合并症的风险高于一般人群。
高尿酸血症定义为非连续两天血清尿酸水平超过420 μmol/L，其患病率高于痛风，约影响15%至25%的成年男性，且在育龄男性中增长迅速。即使无痛风性关节炎，高尿酸血症也与代谢综合征、糖尿病、高血压和心血管疾病独立相关。因此，分别考察痛风和高尿酸血症具有重要意义，因为二者可能对男性生殖健康产生不同影响。
全球范围内，不孕症影响8%至12%的育龄夫妇，其中男性因素约占50%。男性生育力受损的原因包括精索静脉曲张、性腺功能减退症、Klinefelter综合征、遗传性疾病或氧化应激相关不育。此外，内分泌功能障碍、自身免疫性疾病、慢性肾脏病、糖尿病、生殖毒物暴露以及吸烟、过量饮酒、娱乐性药物使用、肥胖和心理压力等生活方式因素均被视为男性不育的潜在危险因素。
越来越多的证据表明，患有痛风或高尿酸血症的男性面临生殖和性健康挑战。痛风相关的炎症和血管内皮损伤可能导致勃起功能障碍（erectile dysfunction, ED）。Sultan等人的一项研究纳入9,653例男性痛风患者，报告1,736例（18%）患者存在不同程度的性功能障碍。此外，痛风或高尿酸血症患者表现出异常的生殖激素水平，包括睾酮（testosterone, T）、雌二醇（estradiol, E2）、黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）和催乳素（prolactin, PRL）。尽管证据仅限于不育男性的单一试验，但高尿酸血症男性的精液质量，尤其是精子数量和活力，受到不利影响。
一项基于NHANES数据库的研究报告，约三分之一的痛风患者接受降尿酸治疗（urate-lowering therapy, ULT），以别嘌醇和非布司他治疗为主。然而，ULT对男性生殖健康的益处仍存在争议。
由于社会、家庭以及个人生理和心理需求，育龄期患有痛风或高尿酸血症的中青年男性在就诊时关注生育问题。风湿病学家和初级保健医生应密切关注这些患者的生殖健康。
2 材料与方法
本研究遵循PRISMA 2020指南，并在PROSPERO注册（注册号：CRD 420261302205）。
2.1 数据来源与检索策略： 研究人员系统检索了PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、CNKI和万方数据库，时间范围为2000年1月至2025年10月，无语言限制。检索词涵盖三个领域：（1）人群（"男性不育"或"男性生殖健康"）；（2）暴露因素（"高尿酸血症"或"痛风"）；（3）结局（"性功能障碍"或"勃起功能障碍"或"睾酮"或"雌二醇"或"精子质量"或"精液参数"或"生育力"）。
2.2 结局指标： 主要结局从三个维度评估男性痛风或高尿酸血症患者的生殖健康：（1）性功能（性功能障碍、勃起功能障碍）；（2）生殖激素（睾酮和雌二醇）；（3）生育力（精子质量、精子数量等）。
2.3 纳入与排除标准： 纳入标准包括：（1）病例数超过10例的横断面研究、队列研究和病例对照研究；（2）根据任何诊断标准确诊为痛风或高尿酸血症的男性；（3）纳入研究提供相对风险（RR）估计值或比值比（OR）及95%置信区间（CI），或可根据主要数据计算；（4）包含生殖健康相关结局的研究。排除标准包括：综述、社论、信件、会议摘要、无法提取有效结局数据的研究、重复研究、动物实验或体外研究以及无法获取全文的研究。
2.4 数据提取与质量评估： 两名评审员独立筛选文献、提取数据并评估方法学质量。队列研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估偏倚风险，评分7至9分为高质量；横断面研究使用医疗保健研究与质量机构（AHRQ）检查表评估，评分8至11分为高质量。
2.5 统计分析： 使用Review Manager 5.4和Stata 18.0软件进行Meta分析。二分类结局以RR和95% CI表示，连续结局以均数差（MD）表示。I2 > 50%表示存在显著异质性，此时使用随机效应模型，否则使用固定效应模型。P值<0.05被认为具有统计学显著性。使用Begg和Egger检验评估发表偏倚。
2.6 亚组分析： 根据年龄、地区、研究设计、诊断标准和炎症状态进行亚组分层。参与者分为三个年龄组（≤34岁、35–64岁和≥65岁）。炎症状态根据临床诊断进行操作定义：炎症组包括确诊痛风（ACR/EULAR或ICD标准）的研究，非炎症组包括无症状高尿酸血症（血清尿酸>420 μmol/L且无痛风性关节炎）的研究。
3 结果
3.1 文献检索与特征： 初步检索共获得1,527篇文章，删除273篇重复文献后剩余1,254篇。经标题和摘要初步审查后排除1,183篇，全文阅读71篇后排除60篇，最终纳入11项研究。其中8篇文章聚焦临床痛风患者，3篇文章涉及无症状高尿酸血症患者。
3.2 文献质量： 5项队列研究均被评为高质量。横断面研究中，3项为中等质量，3项为高质量。
3.3 结局分析： 7篇文章涉及性功能，采用随机效应模型分析。痛风患者发生ED的风险显著高于血尿酸正常对照组（RR = 1.37；95% CI = 1.14至1.65，P < 0.001）。6篇文章报告了生殖激素水平差异。与健康对照组相比，痛风或高尿酸血症患者的睾酮和雌二醇水平呈下降趋势（T：MD = ?1.00，95% CI = ?1.39至?0.62，P < 0.001；E2：MD = ?4.67，95% CI = ?9.31至?0.02，P = 0.05）。FSH、LH、PRL和孕酮的数据不足。两项研究显示高尿酸血症组FSH呈下降趋势（MD = ?0.58，95% CI = ?1.12至?0.04，P = 0.04），LH和PRL无显著差异。仅一项研究（纳入高尿酸血症患者）报告了精子质量相关数据，高尿酸血症组的精液量和精子总数低于对照组。
3.4 敏感性分析： 对ED和T数据逐一剔除单项研究后重新计算合并效应量，结果趋势相似，无单项研究对总体效应估计产生显著影响。ED的RR范围为1.32至1.45，T的MD范围为?1.11至?0.91。
3.5 亚组分析： ED相关亚组分析显示，在年龄、地区、研究类型和ED评估标准各亚组中均观察到相似关联。按痛风诊断标准分层时，ACR和ICD编码组中痛风与ED风险之间存在统计学显著关联，而Read编码组中未观察到关联。睾酮相关亚组分析按炎症状态分层时，炎症组MD为?1.38（95% CI = ?1.14至?1.30，P < 0.001），非炎症组MD为?0.62（95% CI = ?0.76至?0.49，P < 0.001），两组I2 = 0%且Tau2 = 0.00，表明完全同质。炎症的存在与否解释了98.8%的组间变异，提示炎症是强效应修饰因子。
3.6 发表偏倚： ED的Begg和Egger检验均未显示显著发表偏倚，T的Begg和Egger检验同样未显示显著发表偏倚。但由于各结局纳入研究数量较少（少于10项），检验效能有限，非显著结果应谨慎解读。
4 讨论
4.1 解读与意义： 临床医生在管理痛风时常忽视患者的生殖健康，大多数痛风男性患者未意识到潜在的不育风险。本Meta分析显示，男性痛风患者ED患病率高于血尿酸正常男性。亚组分析中，ED的最低RR为1.09，来自一项基于人群、BMI匹配的研究，该研究参与者平均年龄较高，老年男性ED漏报率较高可能部分解释其较低的RR。按痛风诊断标准和ED评估标准分层的亚组分析更好地解释了异质性。
研究发现可由两种非互斥机制解释。一方面，痛风可能通过多种生物学途径直接导致ED。内皮功能障碍是ED发病的核心。高尿酸血症通过多种机制促进内皮功能障碍：刺激血管平滑肌细胞增殖、激活肾素-血管紧张素系统、通过增加氧化应激和损害内皮型一氧化氮合酶活性降低一氧化氮（NO）生物利用度。炎症和免疫失调可能进一步放大痛风对ED的影响。单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积激活NLRP3炎症小体并释放促炎细胞因子（尤其是IL-6、IL-1β和TNF-α）。此外，痛风是炎症性关节炎，与持续性低度炎症相关，可能随时间导致累积性内皮损伤。除生理机制外，痛风的心理负担也可能对性健康产生不利影响，痛风患者抑郁、焦虑和疲劳发生率更高，这些均为ED的独立危险因素。
另一方面，痛风常与更广泛的心脏代谢负担共存，包括肥胖、胰岛素抵抗（IR）、高血压和血脂异常。这些合并症通过重叠的炎症和氧化通路促进内皮功能障碍、降低NO生物利用度并损害睾酮合成。由于纳入研究均为观察性设计，本Meta分析无法区分痛风的直接效应与其相关合并症的联合效应。
男性生育力下降部分归因于性腺功能减退症导致的生殖激素缺乏。睾酮是主要的男性生殖激素，对维持生育力至关重要。本Meta分析结果显示，痛风或高尿酸血症男性患者的T和E2水平低于血尿酸正常男性。按炎症反应存在与否进行分层有效解释了异质性来源，炎症组（即痛风组）的效应量约为非炎症组（即高尿酸血症组）的2.2倍。
痛风和高尿酸血症中生殖激素改变的机制是多因素的。睾酮通过减少TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子的释放发挥抗炎作用。这些细胞因子已被证明可抑制下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，减少促性腺激素（FSH、LH）分泌，并直接抑制Leydig细胞中的类固醇合成，从而减少T和E2的分泌。这与观察到的痛风患者（炎症组：MD = ?1.38）睾酮降低比无症状高尿酸血症患者（非炎症组：MD = ?0.62）更显著一致，表明痛风的炎症负担放大了对睾酮的抑制作用。同时，痛风中的尿酸盐晶体沉积引起氧化损伤，损害睾丸功能，导致睾丸功能减退和睾酮水平下降。
除炎症外，高尿酸血症本身可能通过不同机制导致睾酮抑制，包括胰岛素抵抗、肾脏尿酸排泄减少以及增加嘌呤产生的全身蛋白质代谢改变。血清尿酸升高诱导睾丸组织和Leydig细胞氧化应激，损害线粒体功能并促进内皮功能障碍，这些均可能损害类固醇生成。
此外，E2通过增强胰岛素敏感性和促进肾脏尿酸排泄在尿酸代谢中发挥保护作用。因此，痛风或高尿酸血症患者的低E2水平可能产生恶性循环：低E2水平损害尿酸盐清除并增加血清尿酸，而炎症和氧化应激持续抑制生殖激素产生。
除Meta分析结果外，一项在不育男性中开展的研究报告，高尿酸血症相关不育男性的精液量和精子总数低于血尿酸正常的不育对照组。相关性分析显示男性精液参数与血清尿酸水平呈负相关。尿酸是精浆中的抗氧化剂，高尿酸血症男性精浆中尿酸水平显著降低。因此，高尿酸血症男性精浆中氧化应激增加会损害精子轴丝、导致精子形态异常、降低精子活力、影响附睾分泌功能并改变精液微环境。然而，该研究为单一横断面研究，其结果不能推广至更广泛的痛风或高尿酸血症人群，且横断面设计无法进行因果推断。
关于降尿酸治疗，尽管一些临床医生建议在生殖期停用ULT，但一项纳入49例18至45岁痛风患者的前瞻性队列研究发现，别嘌醇和非布司他在3个月以上未对精子质量或生殖激素产生临床相关的负面影响，苯溴马隆甚至增加了精子浓度。然而，另一项研究显示非布司他比别嘌醇具有更高的ED风险。这些发现并非完全矛盾，因为它们涉及不同结局：精子发生和勃起功能。由于证据有限且部分相互矛盾，临床医生必须个体化决定是否继续或调整ULT，权衡疾病控制与潜在药物风险。
相反，生殖健康受损可能作为未来心脏代谢疾病的早期标志。不育男性高尿酸血症和其他合并症的患病率高于可育对照。尽管痛风双向关系的直接证据有限，但二者共享氧化应激、胰岛素抵抗和全身性炎症等共同通路。
4.2 优势与局限性： 本综述对痛风或高尿酸血症男性生殖健康进行了研究，并通过Meta分析证明了统计学上显著的异常。根据NOS量表和AHRQ检查表，本综述未纳入低质量研究。然而存在以下局限性：第一，所有纳入研究均为观察性设计，无法建立因果关系，痛风、高尿酸血症与肥胖、高血压、糖尿病等心脏代谢疾病的高共存率可能部分解释观察到的关联。第二，激素数据仅限于总睾酮，无研究报告SHBG或计算游离睾酮，限制了临床可解释性。第三，生育潜力是复杂概念，无法仅通过生殖激素或常规精液参数充分评估，无研究提供包括睾丸超声、精子DNA碎片化检测和临床结局在内的综合男科评估。第四，各结局可用研究数量较少，限制了详细亚组分析的能力。第五，发表偏倚检验效能有限。此外，大多数纳入研究未提供相关证据，未进行急性和慢性痛风的比较分析。
4.3 未来方向： 未来需要更多高质量、大规模、全面的孟德尔随机化前瞻性队列研究，调整混杂因素。同时需要研究阐明痛风和高尿酸血症影响男性生殖健康的潜在机制，探索二者之间的双向关系。未来研究应纳入综合男性评估，包括SHBG和游离睾酮值计算等。
5 结论
本研究提供了痛风和高尿酸血症与男性生殖健康问题（包括ED和生殖激素降低）相关的证据。然而，关于精液质量的证据仅限于高尿酸血症不育男性的单一研究，不能推广。这表明临床医生在诊断和治疗男性痛风或高尿酸血症患者时，尤其是育龄期患者，应进行全面的生殖健康评估，并在必要时提供针对性干预。
