《Frontiers in Epidemiology》：Predicting disease progression under a “treatment-naive” counterfactual scenario in a competing risks framework
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**目的**：预后模型旨在基于患者特征和预后因素估计个体发生特定健康结局的风险。影响模型随时间及在不同人群中表现的关键因素之一是不断演变的治疗策略。这些变化可能改变预测因子与结局之间的关联，并影响竞争事件的发生。与传统方法（如忽略治疗、将分析限制于未治疗患者、
**目的**：预后模型旨在基于患者特征和预后因素估计个体发生特定健康结局的风险。影响模型随时间及在不同人群中表现的关键因素之一是不断演变的治疗策略。这些变化可能改变预测因子与结局之间的关联，并影响竞争事件的发生。与传统方法（如忽略治疗、将分析限制于未治疗患者、分层或对治疗进行校正）相比，反事实风险模型可能在不同时期和治疗方案下提供更可靠的估计。
**患者与方法**：在都灵前列腺癌预后（Turin Prostate Cancer Prognostication, TPCP）队列研究中，该队列纳入诊断为非转移性前列腺癌并接受纵向随访的患者，研究人员评估了纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）预测模型在诊断后5年内、存在竞争性死亡风险情况下预测转移进展的性能。利用g-formula，研究人员在假设无患者接受前列腺切除术的反事实情境下生成了两个竞争事件的发生时间。比较了在TPCP队列中开发并应用于反事实队列的MSKCC模型（应用模型，applied model）与在该反事实情境下更新的模型（更新模型，updated model）的性能。
**结果**：在诊断后5年，更新模型的受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.84（95% CI: 0.82; 0.85），应用模型的AUC为0.83（95% CI: 0.81, 0.85）。更新模型的校准斜率（calibration slope）为1.02（95% CI: 0.99, 1.12），应用模型为1.07（95% CI: 0.97, 1.17）。校准截距（calibration intercept）分别为0.00（95% CI: ?0.10, 0.10）和0.05（95% CI: ?0.04, 0.15）。在反事实治疗策略下，目标结局的预测概率不仅因治疗本身而改变，还受到治疗对竞争风险影响的作用。
**结论**：当预测模型因治疗策略变迁而无法在新人群中验证时，仍可谨慎估计假设治疗方案下的反事实风险。特别是，反事实建模应被视为在临床相关治疗情境下评估模型可移植性（transportability）和校准性能的一种有用的补充手段。
**竞争风险框架下“治疗-naive”反事实情境中的疾病进展预测：研究背景、方法、结果与结论解读**
**一、研究背景与问题**
预后模型旨在根据患者特征和预后因素估计个体发生特定健康结局的风险，为临床决策尤其是治疗方案选择提供信息。然而，预后模型在不同时间和不同人群中的表现受到多种因素影响，其中治疗策略的演变是一个关键因素。治疗策略的变化可能改变预测因子与目标结局之间的关联，同时影响竞争风险（competing risks）的发生。理想情况下，预后模型应在未治疗（treatment-na?ve）患者中开发和验证，以指导个体化治疗决策。但在临床实践中，患者通常根据其基线特征、预测风险及预期寿命接受治疗。因此，预后模型的表现可能被治疗效果所掩盖，尤其在临床决策基于模型所含预后特征时，接受治疗患者的预测风险可能低估其在无治疗情况下的真实风险，从而导致治疗不足。
为处理预后模型中的治疗问题，现有方法存在局限：忽略治疗可能产生次优结果；限制在未治疗患者中分析可能引入选择偏倚，因为治疗决策往往基于患者特征；将治疗作为协变量或分层处理则难以应对治疗方案随时间演变及效应修饰。为此，研究人员提出在模型开发中引入反事实（counterfactual）问题：如果在治疗分配上进行干预，将会发生什么？基于基线预测因子，可以估计在假设情境下（如所有患者、无患者或一定比例患者接受某种治疗）特定时间点的结局风险。反事实风险预测模型可能在不同治疗方案的临床环境中提供更可泛化的结果。
**二、研究目的与设计**
该研究利用都灵前列腺癌预后（Turin Prostate Cancer Prognostication, TPCP）队列数据，该队列纳入2008年至2013年间诊断的非转移性前列腺癌患者，随访至2021年。研究旨在比较在观察队列中开发的MSKCC（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）预测模型与在反事实队列（假设无患者接受前列腺切除术）中更新的MSKCC模型的性能，预测存在竞争性死亡风险情况下的转移进展。前列腺切除术被预先选定为感兴趣的治疗，因为它是局限性前列腺癌的主要根治性治疗手段，具有临床相关性。
**三、主要技术方法**
研究人员采用参数g-formula方法生成反事实队列。具体步骤包括：将5年随访期划分为离散时间区间；利用合并逻辑回归估计各区间内转移性前列腺癌和因其他原因死亡的概率，以治疗状态和预后变量为条件；估计接受前列腺切除术的时依概率；通过蒙特卡罗模拟生成无患者接受前列腺切除术的反事实数据集，数据集规模为观察队列的10倍以减少蒙特卡罗误差。预测模型采用病因特异性Cox比例风险模型（cause-specific Cox proportional hazards model），分别针对转移性疾病和因其他原因死亡进行建模。模型性能通过曲线下面积（AUC）、校准截距和校准斜率评估，并采用bootstrap重抽样进行内部验证。
**四、研究结果**
**1. 观察队列中的MSKCC预测模型表现**：在710例纳入分析的患者中（302例，42.5%接受前列腺切除术），MSKCC模型在观察队列中显示出良好的区分度，诊断后3年、4年和5年的AUC分别为0.87（95% CI: 0.79, 0.92）、0.83（95% CI: 0.76, 0.89）和0.82（95% CI: 0.75, 0.89）。校准截距和斜率在5年时分别为0.00（95% CI: ?0.34, 0.33）和1.01（95% CI: 0.68, 1.33）。将模型应用于未接受前列腺切除术的患者时，预测的转移进展风险被低估。
**2. 反事实队列生成与事件分布**：在反事实情境下（无患者接受前列腺切除术），模拟数据集包含7,090例观测，其中523例发生转移性疾病，1,059例因其他原因死亡。与观察队列相比，转移事件和死亡事件数量均增加。这是因为前列腺切除术与较低的转移风险相关（HR=0.64，95% CI: 0.32, 1.29），且主要与较低的因其他原因死亡风险相关（HR=0.39，95% CI: 0.20, 0.75）。在无手术情境下，因其他原因死亡的风险增加，从而限制了转移性癌症的发生。
**3. 应用模型与更新模型的性能比较**：更新模型在5年时的AUC为0.84（95% CI: 0.82, 0.85），应用模型为0.83（95% CI: 0.81, 0.85），两者区分度相似。校准方面，更新模型的校准斜率为1.02（95% CI: 0.99, 1.12），应用模型为1.07（95% CI: 0.97, 1.17）；校准截距分别为0.00（95% CI: ?0.10, 0.10）和0.05（95% CI: ?0.04, 0.15）。更新模型在校准上略有改善，但总体差异较小。
**4. 风险重分类**：在观察队列中比较应用模型和更新模型预测的5年转移风险，更新模型导致11.6%的患者风险重分类，其中7.1%的患者预测风险升高，4.5%的患者预测风险降低。此外，更新模型预测53.2%的患者因其他原因死亡的风险升高。
**五、讨论与结论**
研究结果表明，在观察队列中开发并忽略治疗的模型应用于反事实未治疗人群时，性能与在反事实队列中更新的模型相近，改善幅度有限。研究人员预期当治疗与目标结局的关联更强时，差异会更大。值得注意的是，反事实情境下转移风险的预测还受到竞争风险的影响：预测的目标结局概率不仅因治疗本身而改变，还取决于治疗对竞争事件的作用大小。该研究的局限性包括：仅将前列腺切除术作为感兴趣的治疗，未纳入其他可能有效的干预；假设6个月后的手术不作为主要治疗；TPCP队列反映约15年前的诊疗模式，反事实预测可能不适用于当前患者；g-formula依赖无未测量混杂、无测量误差、模型设定正确等假设，尽管研究中非参数估计与g-formula估计的一致性支持模型设定，但残余混杂仍可能存在。
**研究结论**：研究结果强调在开发预后模型时需要考虑治疗策略的演变。当预测模型因治疗策略变迁而无法在新人群中验证时，仍可谨慎估计假设治疗方案下的反事实风险，但这需要额外的、不可检验的因果推断假设。在竞争风险框架下，主要结局的预测风险可能受到竞争风险预测风险的影响。因此，即使假设治疗不直接影响结局的反事实风险，它仍可能通过对竞争事件的影响而间接影响预测。反事实建模应被视为在临床相关治疗情境下评估模型可移植性和校准性能的有用补充手段。
