从艾加莫德（efgartigimod）转换至他克莫司（tacrolimus）维持治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的前瞻性病例系列研究

《Frontiers in Immunology》：Transitioning from efgartigimod to tacrolimus in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a prospective case series

　　

目的：描述慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP）患者从艾加莫德（efgartigimod）转换至他克莫司（tacrolimus）的临床结局。六例完成ADHERE试验并在开放标签延长期（open-label extension phase, OLE）维持临床稳定（≥30周每周一次艾加莫德治疗）的患者，在停用艾加莫德后转换为口服他克莫司，并每3个月随访一次，持续12个月。临床有效性评估采用炎性神经病病因与治疗残疾量表（Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment disability scale, INCAT）、百分位炎性Rasch-built总体残疾量表（centile Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale, cI-RODS）、医学研究委员会（Medical Research Council, MRC）总分（0–60分）、握力、3米计时起立行走测试（3m-Timed Up and Go Test, TUG）及电生理检查。安全性通过监测不良事件进行评价。每次访视时检测外周T和B淋巴细胞、白细胞介素及免疫球蛋白水平，并在随访期间监测他克莫司血药谷浓度。六例患者中有三例完成12个月随访，于第12个月达到临床稳定或改善。两例因临床应答不佳在3个月内停药，换回静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）或艾加莫德后重新获得改善。一例因偏好中医药而失访。未观察到严重不良事件。口服他克莫司可能是维持一部分经艾加莫德稳定后CIDP患者临床稳定的一种潜在维持策略。纵向初始B细胞（na?ve B-cell）监测作为他克莫司维持治疗期间临床不稳定的潜在早期指标值得进一步研究。

论文解读

一、研究背景与目的

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）是一种免疫介导的周围神经病，以进行性或复发性感觉运动功能障碍为特征，若无有效治疗可导致严重残疾。一线治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换，各对约三分之二患者有效，约30%患者仍为难治性。近年来，靶向免疫治疗的进展为CIDP患者拓展了治疗选择。在ADHERE研究中，皮下注射的新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor, FcRn）抑制剂艾加莫德（efgartigimod）在降低致病性IgG水平和改善临床结局方面显示出明确疗效，后续开放标签延长期（OLE）数据进一步验证了其疗效的持久性。然而，若干现实限制制约了其实际应用：在中国，艾加莫德尚未被公共医保覆盖用于CIDP，经济负担沉重，使许多患者难以承受长期治疗。更为关键的是，目前尚无已建立的循证指南来指导艾加莫德停药后的最佳维持策略。截至该研究开展时，尚无前瞻性数据可用于引导这一临床转换。此外，越来越多的证据表明T细胞参与CIDP的发病机制：活化的T细胞可浸润周围神经和神经根，破坏血-神经屏障，并释放促炎细胞因子导致神经损伤。他克莫司（tacrolimus）是一种口服钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor），通过与他克莫司结合蛋白12（FKBP12）形成复合物，抑制钙调磷酸酶介导的活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells, NFAT）活化，从而减少IL-2依赖的T细胞增殖，已广泛用于多种自身免疫性疾病并在免疫介导的神经病中被作为治疗选项进行探索。先前研究显示他克莫司可改善复发-缓解型CIDP患者的结局，可能降低复发率并减少糖皮质激素依赖。因此，研究人员开展此项前瞻性病例系列研究，评估在经艾加莫德稳定后的CIDP患者中从艾加莫德转换至他克莫司的临床结局，并探索相关的免疫学变化。

二、关键技术与方法

本研究为前瞻性病例系列研究，在复旦大学附属华山医院开展（2025年2月至2026年2月），纳入六例曾入组并完成ADHERE研究的CIDP患者，所有患者在OLE阶段接受每周1000 mg皮下注射艾加莫德PH20至少30周并维持临床稳定。基线时采用细胞法（cell-based assay）筛查抗结区/结旁区抗体（anti-paranodal antibodies）。治疗方案：停用艾加莫德后口服他克莫司，初始剂量3 mg/天，个体化调整至目标谷浓度5–10 ng/mL；部分患者联合服用五酯胶囊（Wuzhi capsule，一种五味子乙醇提取制剂）作为辅助用药，通过抑制CYP3A4/5和P-糖蛋白提高他克莫司血药浓度。随访每3个月一次共12个月，每次采用INCAT、cI-RODS、MRC总分、握力及TUG进行临床评估，并在基线、第6和第12个月行电生理检查。同时每半年监测肝功能，每次采集外周血行流式细胞术免疫分型（T、B淋巴细胞及其亚群）和血清白细胞介素及免疫球蛋白检测。主要结局为第12个月时的临床稳定或改善。

三、主要研究结果

3.1 人口学与基线临床特征

所有患者符合2010年EFNS/PNS（欧洲神经科学联合会/周围神经学会）确诊CIDP标准。基线定义为治疗转换时间点。发病年龄中位数为31.8岁（范围22.5–60.8），基线时年龄中位数为39.3岁（范围32.6–65.6），中位病程5.1年（范围3.1–10.6）。六例患者经艾加莫德治疗后均获得临床改善，基线INCAT中位分1分（范围0–5），cI-RODS中位分79.5分（范围53–100）。电生理检查中五例呈脱髓鞘特征，其中四例伴轴索损害，一例无明显电生理异常。值得注意的是，两例抗神经束蛋白155（NF155）抗体阳性，一例抗接触蛋白相关蛋白1（Caspr1）抗体阳性，其余三例所有抗结旁抗体均为阴性。六例患者（四男两女）的人口学和基线特征见原文表1。

3.2 治疗完成情况与耐受性

三例患者全程遵医嘱完成随访，三例均联合服用五酯胶囊，第12个月平均他克莫司谷浓度为7.18 ± 0.31 ng/mL，未观察到有临床意义的肝毒性。另两例在3个月内显示临床应答不佳：患者4出现无力加重，INCAT总分从1分升至3分；患者5报告双手麻木加重和四肢无力加重，INCAT总分从0分升至9分。两例随后换回IVIG或艾加莫德并重新获得临床改善。一例因偏好中医药停用他克莫司并失访，后续结局未知。

3.3 临床结局

三例应答者第12个月INCAT总分均达0分。患者1和3被视为临床稳定，INCAT总分均从1分降至0分，但变化均发生在上肢部分，故在调整INCAT（adjusted INCAT, aINCAT）量表上不被视为改善。患者2在第12个月显示总体改善，INCAT总分从3分降至0分。首次临床应答时间各异：患者3在第3个月首次达INCAT 0分，患者1在第9个月达到该阈值，此后均维持。患者2临床过程波动较大：前6个月INCAT评分稳定，但在第9个月因报告一次饮酒事件后短暂升至4分，第12个月恢复至0分。cI-RODS在整个随访期间呈进行性改善。电生理评估方面，第6个月时患者1和2各两条运动神经显示改善，第12个月两人均出现有利变化：患者1的运动和感觉波幅增高、部分运动神经节段传导速度加快及尺神经F波潜伏期缩短；患者2改善更显著，包括远端潜伏期和F波潜伏期缩短、运动传导速度加快、复合肌肉动作电位（CMAP）波幅增高以及先前消失的胫神经F波和腓神经运动反应重新出现。患者3电生理始终稳定。

3.4 安全性

全部患者随访期间血清IgG水平维持在安全生理范围内。患者3出现过性肝酶升高，经肝病科审核后未归类为不良事件。C3、C4和CH50监测未见系统性补体耗竭或过度活化的迹象。

3.5 他克莫司对淋巴细胞的影响

3.5.1 T细胞亚群动态变化

三例患者的T细胞亚群呈现相对一致的趋势。双阳性（CD3⁺CD4⁺CD8⁺）T细胞比例从基线的0.28%–3.49%稳步下降至第12个月的0.11%或以下，与他克莫司作用下异常活化T细胞群的进行性抑制相符。活化辅助T细胞（CD3⁺CD4⁺DR⁺）比例在第6个月出现共同的初始升高（45.02%–54.06%），随后在研究结束时降至5.97%–8.32%。活化细胞毒性T细胞（CD3⁺CD8⁺DR⁺）在患者2中呈类似趋势，患者1和3则在整个随访期呈进行性下降。Th1/Th17比率全程保持在正常范围内（见原文图2）。

3.5.2 B细胞亚群动态变化

B细胞亚群在前9个月表现出显著的个体间变异，至第12个月趋向于更均匀的分布模式。患者1的B细胞比例基本稳定；患者3在第6个月出现一过性循环CD20⁺ B细胞减少，但仍保持临床稳定。患者2的变化最为显著：初始B细胞（na?ve B-cell）比例从第3个月起逐步上升，于第9个月达到峰值90.27%，与临床波动的发生时间一致。重要的是，这一上升约早于INCAT恶化6个月，提示初始B细胞扩增可能作为即将发生临床不稳定的早期免疫信号。戒酒后，临床和免疫学参数均于第12个月恢复正常。至随访结束时，全部患者的B细胞谱已趋于一致：CD27^?记忆B细胞和类别转换记忆B细胞（switched memory B cells）较研究中段均有所扩增，而B1a亚群在随访前半段下降后恢复至基线值（见原文图3）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，这是首个针对CIDP患者经艾加莫德稳定后维持策略的前瞻性病例系列研究，提供了口服他克莫司可作为部分经选择患者可行维持策略的初步证据。在三例完成12个月随访的患者中，临床稳定性得以维持，他克莫司谷浓度持续处于目标范围，且无明显药物相关毒性。总体队列50%的脱落率凸显了患者选择和早期应答监测的重要性，前3个月似为一个关键决策窗口。研究人员还观察到：临床评分改善或稳定先于电生理参数，这与CIDP经典病理生理学一致（功能恢复常先于结构性髓鞘再生）；三例患者在第3个月均出现一过性握力下降，被解释为艾加莫德停药后的药理学转换窗口期，活化辅助T细胞比例在第6个月达到峰值也支持此判断；INCAT与cI-RODS在某些情况下可能发生解离，可能部分反映他克莫司通过抑制钙调磷酸酶对骨骼肌兴奋-收缩耦联中斯里兰卡碱受体（ryanodine receptor, RyR）和肌浆/内质网Ca²⁺-ATP酶（SERCA）的直接药理学影响。关于自身免疫性结区病（autoimmune nodopathy, AN）亚型，患者1（CASPR1-IgG阳性）保持临床稳定，患者2（NF155-IgG阳性）在抗体滴度未变的情况下出现临床波动，但最终恢复，提示T细胞介导的Tfh–B细胞轴抑制可能在不根除抗体的情况下维持对NF155-AN的持久疾病控制。免疫学数据虽为探索性，但提示纵向B细胞亚群分析——尤其是初始B细胞比例的监测——可能在维持治疗期间提供有临床指导意义的早期预警信息。研究局限性包括样本量小、脱落率高引入潜在的生存偏倚，以及12个月随访可能不能捕捉长期复发风险或累积毒性。

研究结论（翻译）：据研究人员所知，这是首个探讨CIDP患者经艾加莫德稳定后维持策略的前瞻性病例系列研究，并提供了口服他克莫司可代表部分经选择患者一种可行方案的初步证据。在完成12个月随访的患者中，临床稳定性得以维持，他克莫司谷浓度持续在目标范围内，且无明显药物相关毒性。总体队列中50%的脱落率凸显了患者选择和早期应答监测的重要性，前3个月似为一个关键决策窗口。免疫学数据虽为探索性，但提示纵向B细胞亚群分析——尤其是初始B细胞比例的监测——可能在维持治疗期间提供有临床指导意义的早期预警信息，值得在更大规模、按亚型分层的前瞻性队列中加以验证。综上所述，这些发现为评估他克莫司作为CIDP维持治疗选项的更大规模对照研究提供了理论依据，尤其应关注艾加莫德停药后的转换期以及免疫监测在指导临床决策中的潜在价值。