颅面型局限性硬皮病（LoS）的神经系统受累：临床表型谱、MRI/CT神经影像学特征与合并患病率的系统综述及Meta分析

《Frontiers in Immunology》：Neurological involvement in localized scleroderma: a systematic review of clinical manifestations and neuroimaging findings

　　

背景：局限性硬皮病（localized scleroderma, LoS）是一种自身免疫性疾病，以皮肤硬化与皮下组织萎缩为特征。除具有毁容性的颅面部皮损外，LoS的皮肤外受累正日益被认识并受到研究，其中神经系统受累较为常见，值得特别关注。目的：该研究系统综述LoS的神经系统症状、神经影像学表现及其他辅助检查（complementary examination）结果。方法：检索与疾病、神经系统症状及神经系统检查相关的关键词所获记录；在排除无关文献后，纳入病例报告、病例系列与队列研究，并重点围绕中枢与周围神经系统症状、神经影像学表现及其他辅助检查结果开展统计分析。结果：最终纳入242篇主题相关文献，累计报道近3,500例患者。LoS居首位的中枢神经系统症状为头痛与偏头痛、癫痫以及偏瘫；头痛/偏头痛在Parry-Romberg综合征（Parry-Romberg syndrome, PRS）中的发生率高于刀砍状硬皮病（en coup de sabre, ECDS），而癫痫在各亚型间大体相当。周围神经系统最常见症状为感觉异常、颅神经受累与面部疼痛。MRI上最常见的五种表现为T₂白质高信号病灶、脑萎缩、脑回形态异常、胶质增生与脑室扩张；CT上最常见的三种表现为脑内钙化、颅骨萎缩与白质低密度灶。脑电图（electroencephalography, EEG）与脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）检测等其他辅助检查应在必要时选择性实施。结论：神经系统受累在LoS患者中并不少见，应在患者首诊时即关注其神经系统表现；建议所有颅面部LoS患者在确诊时（无论是否伴神经系统症状）均接受MRI扫描。

引言：LoS是一类罕见的自身免疫性疾病，核心病理为皮肤硬化与皮下组织萎缩。群体研究估计其发病率约为0.27/万，且以每年3.6%的速度递增，女性占优势，比例约为1:(2.4–4.2)；约三分之一病例始于儿童期，幼年型平均发病年龄6.4–8.7岁并存在出生即发病者，成人平均发病年龄约45岁。依据Mayo分类，LoS分为斑块状、泛发性、大疱性、线状与深在性硬皮病五型；ECDS为累及额部或额部头皮的线状亚型，头皮皮损常伴不可逆性脱发；进行性面部半侧萎缩症（progressive facial hemiatrophy, PFH）即PRS病变已扩展至半侧面部皮肤、皮下组织、肌肉与骨，病情较重且常与ECDS重叠。诊断主要依据临床表现与皮肤活检；外用糖皮质激素、卡泊三醇及他克莫司软膏联合系统抗炎药与免疫抑制剂控制进展，稳定期可行自体脂肪或皮瓣移植修复软组织容积。疾病呈缓解—复发过程，静止多年后仍可复发。近年队列证据显示，传统被视为皮肤疾病的LoS可出现范围广泛的神经系统受累，尤以ECDS与PRS等颅面型为著，并可先于、伴随或继发于皮肤表现，故亟需多学科评估与个体化免疫调节管理。

方法：该综述遵循PRISMA指南，在PubMed、Embase与Cochrane Library中以疾病相关、症状相关及辅助检查相关三组关键词联合检索1947–2025年间发表的英文文献，由两名研究者独立手工筛选以剔除无关及资料不详的文献，总结神经系统症状、神经影像学表现与辅助检查结果。针对合格队列与病例系列提取各主要结局的受累例数与评估例数，总体分析纳入全部合格队列，亚组分析限定于明确报告的ECDS、PRS及ECDS+PRS队列；采用Wilson score法计算合并患病率与95% CI，并以logit链接的随机效应二项—正态广义线性混合模型经最大似然法分别估计各结局及亚组的合并患病率。

结果：初筛336篇，经语言与可获取性、相关性剔除后248篇进入分析，再排除6篇资料不足者，最终纳入242篇（含病例报告、病例系列与队列研究），共约3,500例。中枢神经系统症状以头痛/偏头痛（384例）与癫痫（203例）居首，其后为偏瘫（40例）、发育迟缓（14例）、卒中（13例）、眩晕与面神经麻痹（各12例）、记忆减退（8例）等。16个队列/病例系列（2,913例）参与症状学Meta分析：头痛/偏头痛合并患病率13.2%（95% CI: 6.2%–23.9%），癫痫6.5%（2.7%–14.0%）；PRS（28.1%）与ECDS+PRS（21.1%）的头痛/偏头痛高于ECDS（19.2%），癫痫各亚型间相当（11.7%–15.4%）。周围神经系统症状以感觉异常（61例，含单侧感觉异常、感觉减退、感觉错乱、麻木与沉重感）最常见，其次为颅神经受累（46例，以面神经、三叉神经、展神经、动眼神经为主）与面部疼痛（25例），周围神经病8例。精神症状以焦虑（18例）、抑郁（16例）、认知损害与畏光（各13例）多见，合并患病率仅0.3%（0.0%–1.5%）。MRI表现以T₂白质高信号（174例）最常见，其次为脑实质萎缩（86例）、脑回形态异常（46例）、出血与脑室扩张（各24例）、钙化与胶质增生（各23例）、囊性病变（16例中占19例）、灰白质界限模糊（16例）、动脉瘤与血管畸形（14例）、脑梗死与缺血（13例）及软脑膜强化（11例）；11个MRI队列（411例）分析显示T₂白质高信号总体合并患病率15.0%（7.0%–27.3%），在ECDS+PRS亚组最高为27.1%（8.2%–45.2%），脑萎缩为4.0%（0.5%–19.4%），脑回形态异常仅0.9%（0.0%–12.3%）。CT以脑钙化（39例）、颅骨萎缩（21例）与白质低密度（16例）最常见。辅助检查中EEG应用最广（151例，异常100例，占66%）；血管造影114例，阳性44例（约39%）；皮肤活检82例，阳性率93%，表现为结缔组织水肿、胶原纤维增多增粗、血管周淋巴细胞与浆细胞浸润及皮下脂肪萎缩；脑活检29例全部异常，可见血管周炎性浸润、胶质增生、软脑膜纤维化、星形胶质细胞增生、局灶脑坏死与皮质结构紊乱；CSF检测67例阳性率51%，肌电图37例阳性率73%，肌活检与眶内活检均为阳性。

讨论：神经系统受累是LoS最具临床意义的皮肤外表现。头痛/偏头痛并非偶然合并症，而可能反映可识别的结构与血管病理：增强MRI显示的软脑膜炎症可直接刺激脑膜痛觉传入纤维，产生与原发性偏头痛难以区分的表型；囊周胶质增生与脑回形态异常等局灶皮质病变可降低皮质扩布性抑制阈值，从而将结构性病灶与反复偏头痛相联系。癫痫的结构性触发因素具有异质性：脑室旁与皮层下T₂白质高信号可扰乱皮层—皮层抑制网络，脑回形态异常与囊周胶质增生构成内在致痫灶，几乎局限于皮损同侧半球的微出血可经铁与血红蛋白沉积成为慢性致痫诱因；脑活检所见的微小血管淋巴细胞性血管炎伴急慢性皮质缺血，将免疫介导的内皮损伤与癫痫发作在机制上串联，且同侧颅内MRI异常严重程度是PRS患者发生癫痫的重要危险因素。偏瘫频率较低但功能影响显著，其结构基础可能为皮质脊髓束缺血性损伤，与白质病变、皮质萎缩及既往缺血证据伴发，符合缓慢演进的炎症过程而非急性动脉粥样硬化性卒中；卒中样发作可累及内囊后肢，机制涉及同侧脑血管异常、偏头痛相关血管痉挛与卵圆孔未闭。儿童发育迟缓需特别关注，有报道精神运动倒退伴皮损同侧海马萎缩，且神经症状可先于可见皮损一年以上；约40%伴癫痫发作的儿童PRS为难治性癫痫，进一步加重认知与运动负担。抑郁与焦虑的发病机制多元，既可能与脑室旁或皮层下白质病灶累及边缘与前额叶环路、干扰情绪调节网络有关，也受慢性疼痛、面容毁损及可见皮损所致心理社会负担影响；儿童MRI系列中精神诊断在有或无影像异常者中均可出现，故不应将其视为中枢炎症的替代指标，需常规心理筛查、及时转诊并平行神经科评估。周围神经受累虽研究较少但被反复识别，感觉异常可能源于血管周炎症或神经外膜纤维化导致的脱髓鞘性或轴索性周围神经病，颅神经受累以三叉与面神经最常见，可能由纤维组织神经周浸润或血管滋养管（vasa nervorum）损伤所致，但因缺乏神经传导与组织学证据，其病理生理仍未阐明。治疗需持续用药与密切随访：癫痫个体化选用左乙拉西坦、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、氯巴占，并联合甲泼尼龙、甲氨蝶呤、麦考酚酯及对症治疗，多数患者联合治疗后可无症状或改善，激素对炎症病灶有效但停药可复发；偏头痛急性期可用非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚，预防用药包括普萘洛尔、阿米替林、氟桂利嗪、托吡酯与丙戊酸，但反应不一；新发或复发性偏瘫以激素诱导后序贯甲氨蝶呤或硫唑嘌呤可获临床与影像改善；面肌痉挛使用卡马西平或氯硝西泮常缓解不完全，肉毒毒素注射多有效，证实血管压迫者行微血管减压。MRI异常谱广泛且可出现于神经系统无症状者，故建议所有LoS患者确诊时（无论有无症状）行脑MRI扫描。辅助检查应依据临床表型与MRI结果引导：EEG选择性用于疑诊或确诊癫痫者，CSF并非筛查手段，可用于脑病、进行性局灶或认知减退及强化/多发病灶以排除感染、脱髓鞘与肿瘤，脑活检仅保留于进展性或占位样病变且血管炎、肿瘤、感染或脱髓鞘未明确并可能改变治疗决策者。机制上，免疫介导与血管病变过程为主导解释：LoS相关自身抗体、淋巴细胞与巨噬细胞浸润以及早期Th1/Th17炎症向Th2/TGF-β驱动纤维化的细胞因子谱转变，颅内活检可见软脑膜与小血管硬化、淋巴细胞炎症及血管炎改变，由此免疫介导的微血管病伴继发缺血、脱髓鞘、胶质增生或皮质损伤可成为癫痫、头痛与局灶神经缺失的直接基质；三叉神经源性假说得到皮损分布于三叉感觉支配区及皮损、MRI异常与致痫灶同侧性的支持，但缺乏炎症沿三叉神经蔓延的直接证据，宜视为解剖学模型；发育性嵌合易感性假说认为线状皮损符合Blaschko线提示合子后嵌合，然而配对活检二代测序未发现可重复的疾病相关基因或体细胞单核苷酸变异，不支持原发表皮嵌合。该综述存在局限：各研究临床描述、术语与详略不一可能低估次要症状；同中心来源可致队列重叠与重复报告，使某些表现或较重表型被高估；仅纳入英文文献可带来语言偏倚与地域、族裔分布不均，故频率估计仅反映英文发表文献，不宜外推为总体人群患病率。

结论：LoS患者神经系统受累并不少见，首诊时应关注头痛、偏头痛、癫痫与偏瘫等常见表现；PRS与ECDS+PRS的头痛/偏头痛高于ECDS，而癫痫在各亚型间大体相当。MRI与CT可见多种异常，因此无论是否伴神经系统症状，颅面型LoS患者确诊时均应考虑行脑MRI，严重神经系统表现者应考虑MRI随访。